鐵死亡（ferroptosis）一詞誕生于2012年，指的是一種鐵依賴的RCD，由不受限制的脂質(zhì)過氧化和隨后的質(zhì)膜破裂引起。鐵死亡可通過外源性或內(nèi)源性途徑誘發(fā)。外源性途徑是通過抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（又稱systemxc?）或jihuo鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和乳轉(zhuǎn)鐵蛋白（lactotransferrin）而啟動(dòng)的。內(nèi)源性途徑是通過阻斷細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶（如谷胱甘肽過氧化物酶GPX4）jihuo的（圖1）。盡管這一過程不涉及caspases、MLKL或GasderminD的活性，但鐵死亡的效應(yīng)分子尚不清楚。值得一提的是，氧化性死亡（oxytosis）是一種由谷氨酸介導(dǎo)的抑制神經(jīng)細(xì)...

SOD，CAT，GSH是體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)中的重要組成成員，在哺乳動(dòng)物中，SOD不jin能分解活性氧（ROS），還能在銅離子存在的情況下將其轉(zhuǎn)化成過氧化氫（H2O2），而H2O2在CAT催化作用下轉(zhuǎn)化為水。GSH可與谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶等在腸黏膜中形成抗氧化屏障，消除有害過氧化物，保護(hù)組織免受氧化應(yīng)激反應(yīng)，此外，當(dāng)GSH被耗盡時(shí)，會(huì)導(dǎo)致GSH-Px4失活從而誘發(fā)鐵死亡。腸上皮細(xì)胞的死亡被認(rèn)為是UC發(fā)生的關(guān)鍵，鐵死亡則被認(rèn)為是導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞死亡的重要因素，其形態(tài)特征主要表現(xiàn)為細(xì)胞核膜完整、線粒體萎縮、線粒體膜密度增加及線粒體嵴縮小或消失；生物化學(xué)方面表現(xiàn)為鐵離子水平升高、細(xì)胞內(nèi)合成G...

Erastin是通過高通量選篩選K－ＲAS突變的ai細(xì)胞化療藥時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)的鐵死亡誘導(dǎo)劑。Erastin能夠抑制半胱氨酸的代謝來誘導(dǎo)鐵死亡。谷氨酸－胱氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體SystemXC－是由輕鏈亞基SLC7A11(xCT)和重鏈亞基SLC3A2以二硫鍵組成的異二聚體，能夠介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)谷氨酸(glutamate)和細(xì)胞外胱氨酸(cystine)進(jìn)行1∶1交換。胱氨酸在胞內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為半胱氨酸(L－cysteine)，半胱氨酸是細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽GSH的合成原料，Erastin抑制SystemXC－導(dǎo)致谷胱甘肽GSH不能合成。谷胱甘肽GSH的缺乏使細(xì)胞不能清chu脂質(zhì)過氧化物，造成蛋白和膜的損傷，從而發(fā)生鐵死...

細(xì)胞內(nèi)鐵離子的增加對(duì)于誘導(dǎo)鐵死亡至關(guān)重要,能與H2O2通過Fenton反應(yīng)生成有毒的羥基自由基,進(jìn)而與細(xì)胞內(nèi)多不飽和脂肪酸反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧化物,誘導(dǎo)鐵死亡。近年來,人們?cè)O(shè)計(jì)了多種納米zhiliao策略來觸發(fā)中流細(xì)胞中Fenton反應(yīng)的發(fā)生,包括基于納米遞藥系統(tǒng)遞送高性能的納米催化劑或直接遞送Fenton反應(yīng)的反應(yīng)物(如鐵離子和H2O2)。其中,基于鐵離子的有機(jī)納米催化醫(yī)學(xué),特別是以鐵離子為核xin的納米有機(jī)金屬框架(metalorganicframework,MOF)的構(gòu)建是一種比較常見的策略。Xu等設(shè)計(jì)了一種以Fe2+為基礎(chǔ)的納米MOF,將Fe2+遞送到中流細(xì)胞,觸發(fā)Fenton反應(yīng)并產(chǎn)生過...

在動(dòng)物模型中，由于多種水平的干預(yù)措施（如增加鐵吸收、減少鐵儲(chǔ)存和限制鐵外流）導(dǎo)致的鐵積累增加，會(huì)通過一條整合的信號(hào)通路促進(jìn)鐵死亡。血清轉(zhuǎn)鐵蛋白或乳轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的鐵攝取通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFRC）和/或其他未知受體促進(jìn)鐵死亡，而SLC40A1介導(dǎo)的鐵輸出則抑制鐵死亡。鐵蛋白（一種鐵儲(chǔ)存蛋白）的自噬降解可通過增加細(xì)胞間鐵水平來增強(qiáng)鐵死亡，而外泌體介導(dǎo)的鐵蛋白輸出則抑制鐵死亡。幾種線粒體蛋白（包括NFS1、ISCU、CISD1和CISD2）參與了利用鐵進(jìn)行鐵-硫基團(tuán)生物生成反應(yīng)（iron-sulfurclusterbiogenesis）來負(fù)性調(diào)節(jié)鐵死亡，這可能是通過減少有效的氧化還原活性鐵含量來實(shí)現(xiàn)...

鐵死亡在肝ai中的調(diào)控途徑還有:CDGSH鐵硫結(jié)構(gòu)域1，一種線粒體鐵輸出蛋白，靶向抑制CDGSH鐵硫結(jié)構(gòu)域1，可以促進(jìn)線粒體鐵沉積和ROS生成，誘發(fā)鐵死亡;miRNA－214通過抑制激動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子4表達(dá)，抑制GSH合成，誘導(dǎo)肝ai細(xì)胞鐵死亡;抑ai基因BRCA1相關(guān)蛋白1通過抑制SLC7A11表達(dá)，誘發(fā)鐵死亡。這些鐵死亡在肝細(xì)胞ai(HCC)中的分子機(jī)制均提示鐵死亡在HCC的發(fā)生中扮演著重要角色。研究顯示，相較于索拉非尼激酶抑制活性的促凋亡效應(yīng)，其通過抑制systemXC－誘發(fā)肝ai細(xì)胞鐵死亡效應(yīng)更加明顯。GPX4的失活導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物的積累，繼而引發(fā)鐵死亡。遼寧細(xì)胞樣本鐵死亡項(xiàng)目 鐵是人體所...

細(xì)胞內(nèi)鐵離子的增加對(duì)于誘導(dǎo)鐵死亡至關(guān)重要,能與H2O2通過Fenton反應(yīng)生成有毒的羥基自由基,進(jìn)而與細(xì)胞內(nèi)多不飽和脂肪酸反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧化物,誘導(dǎo)鐵死亡。近年來,人們?cè)O(shè)計(jì)了多種納米zhiliao策略來觸發(fā)中流細(xì)胞中Fenton反應(yīng)的發(fā)生,包括基于納米遞藥系統(tǒng)遞送高性能的納米催化劑或直接遞送Fenton反應(yīng)的反應(yīng)物(如鐵離子和H2O2)。其中,基于鐵離子的有機(jī)納米催化醫(yī)學(xué),特別是以鐵離子為核xin的納米有機(jī)金屬框架(metalorganicframework,MOF)的構(gòu)建是一種比較常見的策略。Xu等設(shè)計(jì)了一種以Fe2+為基礎(chǔ)的納米MOF,將Fe2+遞送到中流細(xì)胞,觸發(fā)Fenton反應(yīng)并產(chǎn)生過...

異甘草酸鎂可上調(diào)血紅素加氧酶1(HO－1)表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、鐵蛋白重鏈過表達(dá)，鐵外排泵—膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白低表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵沉積，脂質(zhì)過氧化物集聚，誘發(fā)肝星狀細(xì)胞(HSC)鐵死亡，抑制肝纖維化形成。因此，靶向激huo鐵自噬及HO－1誘導(dǎo)HSC鐵死亡或是zhiliao肝纖維化的新途徑。阻斷肝期瘧原蟲gan染的肝細(xì)胞SLC7A11－GPX4通路使脂質(zhì)過氧化物集聚，誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生，可以清chu肝期瘧疾gan染。鐵死亡是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞死亡過程，其發(fā)生機(jī)制涉及多種調(diào)控因素。細(xì)胞發(fā)生鐵死亡時(shí)線粒體變小以及線粒體膜密度較大。中國臺(tái)灣動(dòng)物血液樣本鐵死亡咨詢問價(jià)（1）抑制GPX4誘導(dǎo)鐵死亡：GP...

類似地，SLC7A11或GPX4的基因缺失會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，并導(dǎo)致某些細(xì)胞或組織發(fā)生鐵死亡。GPX4的缺失還介導(dǎo)了小鼠的其他非鐵死亡性RCD過程（如凋亡、壞死性和焦亡），這表明脂質(zhì)過氧化位于幾條通路的十字路口，盡管下游的效應(yīng)可能會(huì)有所不同。幾個(gè)非GPX4通路，包括AIFM2-CoQ10，GCH1-BH4和ESCRT-III膜修復(fù)系統(tǒng)，在鐵死亡過程期間的抗氧化損傷中起具有背景依賴性（context-dependent）作用。這些修復(fù)通路之間可能存在協(xié)同或互補(bǔ)效應(yīng)。事實(shí)上，AIFM2調(diào)節(jié)還原型輔酶Q10的產(chǎn)生，但也可以通過jihuoESCRT-III膜修復(fù)系統(tǒng)來預(yù)防ai細(xì)胞中的鐵死亡。向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)染...

除觸發(fā)Fenton反應(yīng)、抑制GPX-4活性和抑制systemXc活性等常見誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡途徑外,直接下調(diào)GSH、抑制GR、外源補(bǔ)充不飽和脂肪和脂質(zhì)過氧化物以及多種策略的聯(lián)合誘導(dǎo)等其他策略也可以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。納米酶在中流催化zhiliao中具有廣闊的應(yīng)用前景,Meng等提出了一個(gè)黃鐵礦過氧化物納米酶,與經(jīng)典Fe3O4納米酶和天然過氧化物酶相比,黃鐵礦納米酶不jin能夠高效產(chǎn)生H2O2,還能催化還原型GSH到氧化態(tài)GSH(GSSG)。因此,黃鐵礦納米酶具有雙重的活性,在產(chǎn)生豐富的?OH的同時(shí)還消耗還原型谷胱甘肽,明顯誘導(dǎo)中流細(xì)胞發(fā)生凋亡及鐵死亡。胰腺ai細(xì)胞通過systemXC-泵入半胱氨酸...

肝纖維化是肝硬化的早期可逆階段，是各種病因引起慢性肝損傷后的疤痕修復(fù)反應(yīng)。其發(fā)生的中心環(huán)節(jié)是肝星狀細(xì)胞(HSC)激huo后導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)大量積累。靶向活化的HSC死亡是zhiliao肝纖維化的重要目標(biāo)之一。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼和erastin能靶向誘導(dǎo)HSC鐵死亡，且這一過程與ＲNA結(jié)合蛋白胚胎致死性異常視覺基因1水平升高有關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其能穩(wěn)定自噬相關(guān)蛋白Beclin－1的表達(dá)，促進(jìn)整體自噬水平，誘導(dǎo)核受體輔助激huo因子4與鐵蛋白重鏈結(jié)合，降解鐵蛋白，增加LIP，誘導(dǎo)HSC鐵死亡。DHODH是區(qū)別于GPX4通路的一個(gè)鐵死亡抑制因子，抑制DHODH的表達(dá)可能是誘導(dǎo)鐵死亡的新...

鐵是人體所必需的微量元素，參與鐵硫簇化合物的合成，具有氧化還原的功能，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與死亡。血液中的Fe3＋結(jié)合細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)鐵蛋白后識(shí)別轉(zhuǎn)鐵蛋白相關(guān)受體，向細(xì)胞內(nèi)輸入Fe3＋。進(jìn)入細(xì)胞的Fe3＋在鐵還原酶的作用下生成Fe2＋，F(xiàn)e2＋被儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定的鐵池中。多余的Fe2＋一部分可以與鐵蛋白結(jié)合組成復(fù)合物，另一部分可以通過鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從細(xì)胞中排出后，被一種含有H型亞基的蛋白氧化為Fe3＋，與血中轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合以轉(zhuǎn)運(yùn)到別的組織，使正常人體內(nèi)鐵代謝處于平衡狀態(tài)。 鐵代謝功能障礙與鐵死亡密切相關(guān)。抑制鐵蛋白降解后，鐵死亡誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)自由鐵水平以及鐵死亡都明顯低于對(duì)照組，表明鐵蛋白...

肝細(xì)胞ai(HCC)是造成全球嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)的惡性中流之一，在常見的ai癥中占第六位。Louandre等人在研究HCC索拉非尼作用機(jī)理的時(shí)候發(fā)現(xiàn)HCC與鐵死亡存在著密切的聯(lián)系。近年來，有許多關(guān)于HCC與鐵死亡的相關(guān)研究，已知的鐵死亡在肝ai中的調(diào)控途徑有:鐵死亡主要受systemXC－和GPX4調(diào)控，影響systemXC－或GPX4活性能誘導(dǎo)肝ai細(xì)胞鐵死亡。常見的鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin及索拉非尼均能通過抑制systemXC－誘導(dǎo)鐵死亡。Tang等將索拉非尼裝載到錳硅納米顆粒中，通過雙重耗竭GSH，誘發(fā)鐵死亡。鐵死亡性（ferroptotic）損傷可在zhongliu微環(huán)境中觸發(fā)炎癥相關(guān)的免...

鐵在人體中通常以三價(jià)鐵（Fe3+）形式存在，在一些酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用下其從循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)和線粒體內(nèi)變成具有氧化還原活性的二價(jià)鐵（Fe2+），這些活性鐵會(huì)通過芬頓反應(yīng)催化產(chǎn)生ROS，鐵依賴產(chǎn)生的ROS與脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。此外，GSH消耗誘導(dǎo)的Gpx4失活所導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化也參與鐵死亡。有研究顯示，在大約三分之一的成年非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者中可觀察到肝臟鐵儲(chǔ)備的增加，其可通過增加氧化應(yīng)激和脂質(zhì)代謝來促進(jìn)疾病的發(fā)生和進(jìn)展。鐵死亡是由GPX4清chu過氧化物能力不足和/或脂質(zhì)過氧化反應(yīng)過強(qiáng)造成脂質(zhì)過氧化物集聚，誘發(fā)細(xì)胞死亡。貴州組織樣本鐵死亡項(xiàng)目在鐵死亡相關(guān)疾...

GSH-Px4是一種重要的抗氧化酶，可通過減少脂質(zhì)過氧化作用以抑制細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，GSH-Px4的下調(diào)被認(rèn)為是鐵死亡的關(guān)鍵特征。ACSL4可催化花生四烯酸和腎上腺酸合成為花生四烯酰CoA和腎上腺酰CoA，參與磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇等帶負(fù)電膜磷脂的合成，是鐵死亡過程中的重要組成部分，其在細(xì)胞發(fā)生鐵死亡時(shí)常表達(dá)上調(diào)。SLC7A11是機(jī)體抗氧化體系胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體（systemXc-）的重要組成部分，正常情況下，systemXc可將胞外的胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，參與谷胱甘肽的合成，幫助機(jī)體清chu多余的ROS，阻斷systemXc可導(dǎo)致GSH合成受阻，損害細(xì)胞抗氧化能力，進(jìn)而導(dǎo)致鐵死亡的產(chǎn)生。研究...

進(jìn)入細(xì)胞的Fe2+可通過二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(DMT1)、鐵蛋白的多泡體和外泌體，將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，抑制DMT1或阻斷多泡體和外泌體可限制鐵外流，增加細(xì)胞內(nèi)鐵水平。Wang等發(fā)現(xiàn)口服攜帶DMT1siRNA的生姜納米顆粒的衍生脂質(zhì)載體可減輕遺傳性血色病小鼠模型中的鐵負(fù)荷。此外，Turcu等發(fā)現(xiàn)DMT1的抑制劑通過阻斷溶酶體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)而選擇性靶向ai癥干細(xì)胞，導(dǎo)致溶酶體鐵的積累，活性氧的產(chǎn)生并誘導(dǎo)鐵死亡。脂質(zhì)過氧化的反應(yīng)底物是脂肪酸，脂肪酸包括多聚不飽和脂肪酸和單聚不飽和脂肪酸(monoun[1]saturatedfattyacid，MUFA)，而PUFA比MUFA更容易發(fā)生氧化。因此，減少M(fèi)UFA含量，...

近期的幾項(xiàng)研究將鐵死亡與兩種或多種zhiliao模式聯(lián)合應(yīng)用取得了突破性的進(jìn)展。例如,Xiong等聯(lián)合鐵死亡、化療、PDT及免疫zhiliao策略,取得了較為高效的聯(lián)合抗中流zhiliao效率。Chen等設(shè)計(jì)了由鐵離子/順鉑/聚多巴胺構(gòu)成的納米平臺(tái),實(shí)現(xiàn)了鐵死亡、化療和PTT聯(lián)合zhiliao效果,明顯抑制了荷瘤小鼠的中流生長,設(shè)計(jì)的納米制劑zhiliao組小鼠的中流經(jīng)過zhiliao后幾乎消失。此外,Zhang等結(jié)合中流細(xì)胞內(nèi)外兩個(gè)作用位點(diǎn),提出了用β-環(huán)糊精修飾肝素,并同時(shí)負(fù)載Dox、二茂鐵(ferrocene,Fc)和TGF-β受體抑制劑SB431542的肝素酶驅(qū)動(dòng)的級(jí)聯(lián)釋放的NLC/H...

2012年DIXON等發(fā)現(xiàn)鐵死亡時(shí)，尚不清楚GPX4扮演的作用。直到2014年，研究者通過靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽的缺失會(huì)導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶(GPXs)的失活，進(jìn)一步化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)策略篩選出GPX4分子。敲降或者過表達(dá)GPX4調(diào)節(jié)了12種鐵死亡誘導(dǎo)劑的致死率，但對(duì)11種其它機(jī)制致死試劑沒有影響。無疑，GPX4是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子。GPX4可以通過其酶活性阻止脂質(zhì)過氧化物的毒性，維持膜脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)態(tài)。ＲSL3通過與GPX4的共價(jià)鍵結(jié)合抑制GPX4的活性，導(dǎo)致過氧化物的積累。ＲSL3處理引起的鐵死亡與GPX4失活相似，進(jìn)一步支持ＲSL3通過GPX4抑制引起的鐵死亡。谷胱甘肽(GSH...

推薦一篇發(fā)表在Cell Chemical Biology上的文章，文章的題目是：Imidazole Ketone Erastin Induces Ferroptosis and Slows Tumor Growth in a Mouse Lymphoma Model 本文的通訊作者是來自哥倫比亞大學(xué)的教授Brent R. Stockwell。他們組的研究方向是誘導(dǎo)鐵死亡的分子開發(fā)及其分子機(jī)制與疾病關(guān)系的研究。 鐵死亡是一種鐵依賴的由于脂質(zhì)過氧化物堆積導(dǎo)致的細(xì)胞死亡現(xiàn)象。其中胱氨酸/谷氨酸的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)System Xc-在其中發(fā)揮的重要的作用。System Xc-被抑制將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)半胱...

Gao等設(shè)計(jì)并制備了包載小分子鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3的不飽和脂肪酸花生四烯酸兩親性聚合物膠束,該膠束在中流較高活性氧微環(huán)境中觸發(fā)花生四烯酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化,誘發(fā)膠束解組裝并快速釋放RSL3。在卵巢ai細(xì)胞模型中,由于RSL3的鐵死亡作用,載藥膠束表現(xiàn)出比空白膠束高30倍的細(xì)胞毒。在體內(nèi)抗中流實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證了包載RSL3的膠束明顯降低了GPX-4的表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)中流細(xì)胞鐵死亡,明顯抑制中流的生長,與未zhiliao組相比,小鼠的中流體積約為0.3倍,并明顯延長荷瘤小鼠的生存期至33天。研究證明，鐵死亡很有可能是引起PD神經(jīng)退行性變細(xì)胞死亡的通路之一，鐵是zhiliaoPD的有效靶點(diǎn)。西藏細(xì)胞鐵死亡...

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是上皮細(xì)胞失去與上皮表型相關(guān)的極性和細(xì)胞間黏附特性，逐漸獲得與間質(zhì)表型相關(guān)的遷移和侵襲能力的過程。EMT被認(rèn)為可以產(chǎn)生中流干細(xì)胞，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，并在臨床zhiliao過程中產(chǎn)生耐藥性。轉(zhuǎn)錄因子SNAI1、TWIST1和ZEB1可刺激EMT介導(dǎo)的中流轉(zhuǎn)移和耐藥，這些轉(zhuǎn)錄因子都是潛在的中流zhiliao靶點(diǎn)。除了限制大多數(shù)抗aizhiliao的效果外，EMT信號(hào)還可以促進(jìn)鐵死亡（圖3）。在人類ai細(xì)胞系和類qiguan中，高度間充質(zhì)樣細(xì)胞狀態(tài)與鐵死亡的選擇易感性有關(guān)。ZEB1的高基線轉(zhuǎn)錄水平與細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性相關(guān)，部分原因是ZEB1誘導(dǎo)肝臟脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子PPARγ...

systemxc?由SLC7A11和SLC3A2兩個(gè)亞基組成。SLC7A11的表達(dá)和活性進(jìn)一步受到NFE2L2的正向調(diào)節(jié)，而受到抑ai基因TP53、BAP1和BECN1的負(fù)調(diào)節(jié)。這種雙重調(diào)節(jié)構(gòu)成了一種微調(diào)機(jī)制來控制鐵死亡過程中谷胱甘肽的水平。谷胱甘肽的其他來源可能包括反式硫化途徑，該途徑受氨?；╝minoacyl）-tRNA合成酶家族的負(fù)調(diào)控，如CARS1。CARS1的幾個(gè)多態(tài)性SNP(rs384490、rs729662、rs2071101和rs7394702)與胃ai風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。GPX4以谷胱甘肽為底物，將膜脂過氧化氫還原為無毒的脂醇。用半胱氨酸殘基取代GPX4中的硒代半胱氨酸后（U46...

在動(dòng)物模型中，由于多種水平的干預(yù)措施（如增加鐵吸收、減少鐵儲(chǔ)存和限制鐵外流）導(dǎo)致的鐵積累增加，會(huì)通過一條整合的信號(hào)通路促進(jìn)鐵死亡。血清轉(zhuǎn)鐵蛋白或乳轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的鐵攝取通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFRC）和/或其他未知受體促進(jìn)鐵死亡，而SLC40A1介導(dǎo)的鐵輸出則抑制鐵死亡。鐵蛋白（一種鐵儲(chǔ)存蛋白）的自噬降解可通過增加細(xì)胞間鐵水平來增強(qiáng)鐵死亡，而外泌體介導(dǎo)的鐵蛋白輸出則抑制鐵死亡。幾種線粒體蛋白（包括NFS1、ISCU、CISD1和CISD2）參與了利用鐵進(jìn)行鐵-硫基團(tuán)生物生成反應(yīng)（iron-sulfurclusterbiogenesis）來負(fù)性調(diào)節(jié)鐵死亡，這可能是通過減少有效的氧化還原活性鐵含量來實(shí)現(xiàn)...

遺傳性血色素沉著病(hereditaryhemochromatosis，HH)是遺傳性系統(tǒng)性鐵過載，鐵沉積在各個(gè)qi官中，通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS，引起氧化損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，包括肝硬化、糖尿病和心臟病。臨床前研究顯示，HH小鼠模型肝內(nèi)鐵過載可以誘發(fā)肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞鐵死亡。酒精性肝病(alcoholrelatedliverdisease，ALD)是由于長期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病。Yin等在比較乙醇喂養(yǎng)的敲除SIRT1小鼠與野生型小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，敲除SIRT1會(huì)加重脂質(zhì)代謝異常，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)過氧化。這些特點(diǎn)提示ALD患者存在鐵死亡的關(guān)鍵特征。在生化特征上，鐵死亡主要表現(xiàn)為鐵離子積累、ROS...

細(xì)胞內(nèi)鐵離子的增加對(duì)于誘導(dǎo)鐵死亡至關(guān)重要,能與H2O2通過Fenton反應(yīng)生成有毒的羥基自由基,進(jìn)而與細(xì)胞內(nèi)多不飽和脂肪酸反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧化物,誘導(dǎo)鐵死亡。近年來,人們?cè)O(shè)計(jì)了多種納米zhiliao策略來觸發(fā)中流細(xì)胞中Fenton反應(yīng)的發(fā)生,包括基于納米遞藥系統(tǒng)遞送高性能的納米催化劑或直接遞送Fenton反應(yīng)的反應(yīng)物(如鐵離子和H2O2)。其中,基于鐵離子的有機(jī)納米催化醫(yī)學(xué),特別是以鐵離子為核xin的納米有機(jī)金屬框架(metalorganicframework,MOF)的構(gòu)建是一種比較常見的策略。Xu等設(shè)計(jì)了一種以Fe2+為基礎(chǔ)的納米MOF,將Fe2+遞送到中流細(xì)胞,觸發(fā)Fenton反應(yīng)并產(chǎn)生過...

在正常情況下，核因子E2相關(guān)因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor，Nrf2)與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(kelch-likeECH-associatedprotein1，Keap1)相結(jié)合。在氧化應(yīng)激條件下，Nrf2與Keap1分離，易位到細(xì)胞核，啟動(dòng)抗氧化反應(yīng)元件的轉(zhuǎn)錄并產(chǎn)生多個(gè)抗氧化基因，包括SLC7A11，促進(jìn)systemXC-發(fā)揮抗氧化作用。Fan等發(fā)現(xiàn)，抑制Nrf2表達(dá)的ai細(xì)胞容易受到鐵死亡誘導(dǎo)劑的影響，而Nrf2表達(dá)增加的ai細(xì)胞則通過上調(diào)systemXC-抵抗鐵死亡的發(fā)生和執(zhí)行。Gai等發(fā)現(xiàn)erastin和對(duì)乙酰氨基酚可協(xié)同...

大量體外實(shí)驗(yàn)提示鐵穩(wěn)態(tài)在調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)中的起重要作用。而細(xì)胞發(fā)生鐵死亡后會(huì)釋放大量激huo天然免疫的因子，如DAMPs等，激huo炎性信號(hào)通路，釋放炎性因子,募集炎癥細(xì)胞，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。因此，鐵死亡與免疫及炎癥反應(yīng)也可能存在聯(lián)系。令人欣喜的是，減輕炎癥反應(yīng)和增強(qiáng)免疫功能是人參活性成分的重要作用機(jī)制。人參皂苷Rg1可能通過G蛋白偶聯(lián)雌激su受體（GPER）抑制MAPKs及核因子κB的抑制蛋白（IκB）信號(hào)通路的激huo，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。人參三醇通過抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路而抑制脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而改善腦部炎癥和神經(jīng)元死亡。檢測鐵死亡的一項(xiàng)檢測，細(xì)胞活性：CCK-8。遼寧...

鐵死亡相關(guān)特征（1）形態(tài)學(xué)特征：超微結(jié)構(gòu)顯示，鐵死亡時(shí)細(xì)胞膜斷裂和出泡，線粒體萎縮、線粒體脊減少甚至消失、膜密度增加、細(xì)胞核形態(tài)正常，但缺乏染色質(zhì)凝集；電鏡下觀察到胞內(nèi)線粒體變小、雙層膜密度增高。（2）生物學(xué)特征：活性氧（ROS）增加、鐵離子聚集，jihuo絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）系統(tǒng)，通過降低胱氨酸的攝取、耗竭谷胱甘肽，抑制ystemXc-和增加還原型酰腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，釋放花生四烯酸等介質(zhì)。（3）免疫學(xué)特征為損傷相關(guān)分子模式（damage-associatedmolecularpatternsmolecules，DAMPs）釋放前炎癥介質(zhì)（如高遷移率族蛋白B1等）。（4）基因...

鐵在人體中通常以三價(jià)鐵（Fe3+）形式存在，在一些酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用下其從循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)和線粒體內(nèi)變成具有氧化還原活性的二價(jià)鐵（Fe2+），這些活性鐵會(huì)通過芬頓反應(yīng)催化產(chǎn)生ROS，鐵依賴產(chǎn)生的ROS與脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。此外，GSH消耗誘導(dǎo)的Gpx4失活所導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化也參與鐵死亡。有研究顯示，在大約三分之一的成年非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者中可觀察到肝臟鐵儲(chǔ)備的增加，其可通過增加氧化應(yīng)激和脂質(zhì)代謝來促進(jìn)疾病的發(fā)生和進(jìn)展。鐵死亡是近年發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞程序性希望的方式。廣東細(xì)胞樣本鐵死亡服務(wù)肝細(xì)胞ai(HCC)是造成全球嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)的惡性中流之一，在常見的ai癥...

一定量的游離鐵是鐵死亡發(fā)生的基礎(chǔ)，鐵螯合劑(如去鐵胺DFO)可以降低幾乎所有的脂質(zhì)過氧化物，鐵代謝過程與鐵死亡的引發(fā)密切相關(guān)。轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin)是鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFＲ－1)的識(shí)別將鐵從細(xì)胞外環(huán)境輸入細(xì)胞。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鐵離子與過氧化氫(活性氧)發(fā)生芬頓反應(yīng)，導(dǎo)致多不飽和脂肪酸過氧化，生成脂質(zhì)過氧化物，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，引起細(xì)胞死亡。多不飽和脂肪酸PUFA能夠增加膜的流動(dòng)性，對(duì)原始生命適應(yīng)環(huán)境很重要。然而，多不飽和脂肪酸的代謝促進(jìn)了鐵死亡的誘導(dǎo)。SLC7A11過度表達(dá)抑制活性氧誘導(dǎo)的鐵死亡，同時(shí)削弱p53 3KR介導(dǎo)的對(duì)中流生長的抑制作用。貴州動(dòng)物血液樣本鐵死亡參...