在動(dòng)物模型中,由于多種水平的干預(yù)措施(如增加鐵吸收、減少鐵儲(chǔ)存和限制鐵外流)導(dǎo)致的鐵積累增加,會(huì)通過一條整合的信號(hào)通路促進(jìn)鐵死亡。血清轉(zhuǎn)鐵蛋白或乳轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的鐵攝取通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)和/或其他未知受體促進(jìn)鐵死亡,而SLC40A1介導(dǎo)的鐵輸出則抑制鐵死亡。鐵蛋白(一種鐵儲(chǔ)存蛋白)的自噬降解可通過增加細(xì)胞間鐵水平來增強(qiáng)鐵死亡,而外泌體介導(dǎo)的鐵蛋白輸出則抑制鐵死亡。幾種線粒體蛋白(包括NFS1、ISCU、CISD1和CISD2)參與了利用鐵進(jìn)行鐵-硫基團(tuán)生物生成反應(yīng)(iron-sulfurclusterbiogenesis)來負(fù)性調(diào)節(jié)鐵死亡,這可能是通過減少有效的氧化還原活性鐵含量來實(shí)現(xiàn)的。過量的鐵至少可通過兩種機(jī)制促進(jìn)隨后的脂質(zhì)過氧化:通過鐵依賴的Fenton反應(yīng)產(chǎn)生活性氧(ROS)和jihuo含鐵的酶(如脂氧合酶)。因此,鐵螯合劑和抗氧化劑可以預(yù)防鐵死亡。用鐵螯合劑——去鐵胺聯(lián)合常規(guī)肝動(dòng)脈化療栓塞以zhiliao不能切除的肝ai患者的安全性和有效性目前正在研究中鐵死亡研究常用試劑:GPX4?抑制劑,如RSL3,ML162。廣東細(xì)胞樣本鐵死亡咨詢問價(jià)
鐵死亡(Ferroptosis)是2012年由Brent R. Stockwell提出的[1],研究發(fā)現(xiàn)Erastin可以特異性誘導(dǎo)Ras突變細(xì)胞死亡,但是沒有典型的細(xì)胞凋亡特征,鐵螯合劑可以抑制這一過程,并且另一種化合物RSL3也有類似的細(xì)胞死亡表型[2, 3]。傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡,細(xì)胞自噬,細(xì)胞焦亡的抑制劑不能抑制鐵死亡過程,但鐵離子螯合劑可以抑制這一過程,說明鐵死亡是鐵離子依賴的過程。與經(jīng)典的細(xì)胞凋亡不同,鐵死亡過程中沒有細(xì)胞皺縮,染色質(zhì)凝集等現(xiàn)象,但會(huì)出現(xiàn)線粒體皺縮,脂質(zhì)過氧化增加。寧夏細(xì)胞鐵死亡價(jià)格比較ACSL4/LPCTA3/ALOX15通路可促進(jìn)脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)鐵死亡。
異甘草酸鎂可上調(diào)血紅素加氧酶1(HO-1)表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、鐵蛋白重鏈過表達(dá),鐵外排泵—膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白低表達(dá),導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵沉積,脂質(zhì)過氧化物集聚,誘發(fā)肝星狀細(xì)胞(HSC)鐵死亡,抑制肝纖維化形成。因此,靶向激huo鐵自噬及HO-1誘導(dǎo)HSC鐵死亡或是zhiliao肝纖維化的新途徑。阻斷肝期瘧原蟲gan染的肝細(xì)胞SLC7A11-GPX4通路使脂質(zhì)過氧化物集聚,誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生,可以清chu肝期瘧疾gan染。鐵死亡是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞死亡過程,其發(fā)生機(jī)制涉及多種調(diào)控因素。
一重要的鐵死亡負(fù)向調(diào)控因子是鐵蛋白(ferritin).鐵蛋白由重鏈和輕鏈兩種亞基構(gòu)成球殼空腔結(jié)構(gòu),是細(xì)胞內(nèi)主要的儲(chǔ)鐵蛋白.其中重鏈具有亞鐵氧化酶活性,可將Fe2+氧化為Fe3+,進(jìn)而儲(chǔ)存在球殼狀的空腔內(nèi).胞質(zhì)中未被利用或排出細(xì)胞的鐵離子被儲(chǔ)存在鐵蛋白中,從而維持細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài),減少芬頓反應(yīng)導(dǎo)致的氧化應(yīng)激,達(dá)到保護(hù)細(xì)胞的目的.當(dāng)鐵蛋白的表達(dá)異常時(shí),細(xì)胞內(nèi)鐵離子的穩(wěn)態(tài)也被打破.核受體共同活化子4(nuclearreceptorcoactiva[1]tor4,NCOA4)介導(dǎo)的自噬過程可選擇性地降解鐵蛋白,造成細(xì)胞內(nèi)游離鐵水平升高,并誘發(fā)鐵死亡。鐵死亡研究常用試劑:FINO2可間接抑制GPX4,誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化。
鐵是人體所必需的微量元素,參與鐵硫簇化合物的合成,具有氧化還原的功能,可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與死亡。血液中的Fe3+結(jié)合細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)鐵蛋白后識(shí)別轉(zhuǎn)鐵蛋白相關(guān)受體,向細(xì)胞內(nèi)輸入Fe3+。進(jìn)入細(xì)胞的Fe3+在鐵還原酶的作用下生成Fe2+,F(xiàn)e2+被儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定的鐵池中。多余的Fe2+一部分可以與鐵蛋白結(jié)合組成復(fù)合物,另一部分可以通過鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從細(xì)胞中排出后,被一種含有H型亞基的蛋白氧化為Fe3+,與血中轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合以轉(zhuǎn)運(yùn)到別的組織,使正常人體內(nèi)鐵代謝處于平衡狀態(tài)。
鐵代謝功能障礙與鐵死亡密切相關(guān)。抑制鐵蛋白降解后,鐵死亡誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)自由鐵水平以及鐵死亡都明顯低于對(duì)照組,表明鐵蛋白可以通過維持鐵代謝平衡抑制鐵死亡。鐵蛋白減少可促進(jìn)Fe2+大量釋放,鐵超載通過Fenton反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生,過量的ROS可與細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng),過多的脂質(zhì)過氧化物沉積促使細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。因此,細(xì)胞內(nèi)鐵含量對(duì)細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)平衡發(fā)揮重要作用。 敲低半胱氨酸-tRNA合成酶能抑制細(xì)胞脂質(zhì)ROS的累積,從而抑制erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。遼寧動(dòng)物血液樣本鐵死亡檢測(cè)服務(wù)
鐵死亡可以選擇性地誘導(dǎo)中流干細(xì)胞死亡,提高中流細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性,清chuai細(xì)胞。廣東細(xì)胞樣本鐵死亡咨詢問價(jià)
(1)抑制GPX4誘導(dǎo)鐵死亡:GPX4能降解小分子過氧化物和某些脂質(zhì)過氧化物,抑制脂質(zhì)過氧化。研究發(fā)現(xiàn),若細(xì)胞中GPX4表達(dá)下調(diào)則會(huì)對(duì)鐵死亡更敏感;相反,若上調(diào)GPX4的表達(dá),則會(huì)產(chǎn)生對(duì)鐵死亡的耐受。因此,將GPX4抑制后將誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。(2)抑制胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體(systemXC-)誘導(dǎo)鐵死亡:通過systemXC-,谷氨酸與胱氨酸以1:1比例交換,因此,谷氨酸的水平會(huì)影響到systemXC-的功能。細(xì)胞外高濃度的谷氨酸會(huì)抑制systemXC-從而誘導(dǎo)鐵死亡。敲除systemXC-的小鼠由于細(xì)胞外谷氨酸水平減少,可以防止神經(jīng)毒性損傷。廣東細(xì)胞樣本鐵死亡咨詢問價(jià)