細(xì)胞內(nèi)鐵離子的增加對于誘導(dǎo)鐵死亡至關(guān)重要,能與H2O2通過Fenton反應(yīng)生成有毒的羥基自由基,進(jìn)而與細(xì)胞內(nèi)多不飽和脂肪酸反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧化物,誘導(dǎo)鐵死亡。近年來,人們設(shè)計了多種納米zhiliao策略來觸發(fā)中流細(xì)胞中Fenton反應(yīng)的發(fā)生,包括基于納米遞藥系統(tǒng)遞送高性能的納米催化劑或直接遞送Fenton反應(yīng)的反應(yīng)物(如鐵離子和H2O2)。其中,基于鐵離子的有機(jī)納米催化醫(yī)學(xué),特別是以鐵離子為核xin的納米有機(jī)金屬框架(metalorganicframework,MOF)的構(gòu)建是一種比較常見的策略。Xu等設(shè)計了一種以Fe2+為基礎(chǔ)的納米MOF,將Fe2+遞送到中流細(xì)胞,觸發(fā)Fenton反應(yīng)并產(chǎn)生過量的活性氧。所獲得的納米級MOF由乙酸亞鐵和有機(jī)配體(BDC-NH2)構(gòu)成,其在正常的生物介質(zhì)和pH中具有良好的穩(wěn)定性,而在中流酸性微環(huán)境中發(fā)生特異性響應(yīng)降解并釋放Fe2+,釋放的Fe2+能夠催化Fenton反應(yīng)并產(chǎn)生大量ROS誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。C11-BODIPY?熒光探針檢測，在鐵死亡細(xì)胞中，探針會由紅色轉(zhuǎn)化為綠色。浙江動物血液樣本鐵死亡
近期的幾項(xiàng)研究將鐵死亡與兩種或多種zhiliao模式聯(lián)合應(yīng)用取得了突破性的進(jìn)展。例如,Xiong等聯(lián)合鐵死亡、化療、PDT及免疫zhiliao策略,取得了較為高效的聯(lián)合抗中流zhiliao效率。Chen等設(shè)計了由鐵離子/順鉑/聚多巴胺構(gòu)成的納米平臺,實(shí)現(xiàn)了鐵死亡、化療和PTT聯(lián)合zhiliao效果,明顯抑制了荷瘤小鼠的中流生長,設(shè)計的納米制劑zhiliao組小鼠的中流經(jīng)過zhiliao后幾乎消失。此外,Zhang等結(jié)合中流細(xì)胞內(nèi)外兩個作用位點(diǎn),提出了用β-環(huán)糊精修飾肝素,并同時負(fù)載Dox、二茂鐵(ferrocene,Fc)和TGF-β受體抑制劑SB431542的肝素酶驅(qū)動的級聯(lián)釋放的NLC/H(D+F+S)納米平臺。Dox和Fc可有效提高細(xì)胞內(nèi)ROS水平,激huo中流細(xì)胞內(nèi)的鐵死亡通路,同時產(chǎn)生的ROS能降低金屬蛋白酶-2的表達(dá)阻止中流轉(zhuǎn)移;在TME中由于載體對肝素酶的響應(yīng)而快速釋放出小分子抑制劑SB431542,抑制TME中的TGF-β通路,防止中流發(fā)生轉(zhuǎn)移,協(xié)同提升Dox療效。江蘇血樣鐵死亡咨詢問價GCH1/BH4/DHFR通路是平行于GPX4的另一個抗氧化系統(tǒng)，是抵抗鐵死亡的關(guān)鍵通路。
在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,基于Fe2+的金屬有機(jī)框架納米粒發(fā)揮了高效的細(xì)胞毒性作用,明顯抑制了荷瘤小鼠的中流,與對照組相比,抗中流效率提高至2倍左右。除了基于鐵離子的有機(jī)納米催化醫(yī)學(xué)外,基于鐵離子的無機(jī)納米催化醫(yī)學(xué)也是納米zhiliao策略的重要組成部分。Xie等通過將Fe3O4納米粒包封于1H-全氟戊烷(1H-PFP)中,并在外層修飾多肽,構(gòu)建了一種中流特異性的熱觸發(fā)鐵死亡的納米藥物遞送平臺(GBP@Fe3O4)。在808nm激光照射下,1H-PFP發(fā)生相變局部會升溫(45°C),導(dǎo)致Fe3O4在原位爆發(fā)性釋放,觸發(fā)中流微環(huán)境(tumormicroenvi‐ronment,TME)中的Fenton反應(yīng)產(chǎn)生有效的活性氧。此外,升溫后熱應(yīng)激抑制了中流的抗氧化反應(yīng),增加了脂質(zhì)過氧化物的積累,明顯地放大了誘導(dǎo)中流發(fā)生鐵死亡的效果并在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了高效協(xié)同的抗中流作用,小鼠的中流體積被明顯抑制并減小到不足原來的1/2。
類似地，SLC7A11或GPX4的基因缺失會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，并導(dǎo)致某些細(xì)胞或組織發(fā)生鐵死亡。GPX4的缺失還介導(dǎo)了小鼠的其他非鐵死亡性RCD過程（如凋亡、壞死性和焦亡），這表明脂質(zhì)過氧化位于幾條通路的十字路口，盡管下游的效應(yīng)可能會有所不同。幾個非GPX4通路，包括AIFM2-CoQ10，GCH1-BH4和ESCRT-III膜修復(fù)系統(tǒng)，在鐵死亡過程期間的抗氧化損傷中起具有背景依賴性（context-dependent）作用。這些修復(fù)通路之間可能存在協(xié)同或互補(bǔ)效應(yīng)。事實(shí)上，AIFM2調(diào)節(jié)還原型輔酶Q10的產(chǎn)生，但也可以通過jihuoESCRT-III膜修復(fù)系統(tǒng)來預(yù)防ai細(xì)胞中的鐵死亡。RSL3正是通過結(jié)合并失活GPX4誘導(dǎo)鐵死亡，過表達(dá)GPX4極大地抑制了鐵死亡的發(fā)生。
p53是一種中流抑制基因，能夠通過下調(diào)胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中的關(guān)鍵組成成分SLC7A11的表達(dá)抑制細(xì)胞對胱氨酸的攝取，并增強(qiáng)細(xì)胞對鐵死亡的敏感性。P53 3KR是p53蛋白的一種乙?；毕萃蛔冃问?，保留了對SLC7A11表達(dá)的調(diào)控能力，并能夠促使細(xì)胞在ROS誘導(dǎo)的應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生“鐵死亡”過程。 對突變小鼠的分析表明，這些非典型p53活性有助于胚胎發(fā)育和與MDM2丟失相關(guān)的致死性。此外，SLC7A11在人類中流中高度表達(dá)，其過表達(dá)抑制ROS誘導(dǎo)的鐵死亡，并消除p533KR介導(dǎo)的異種移植模型中的中流生長抑制。將GPX4抑制后將誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。甘肅細(xì)胞樣本鐵死亡檢測項(xiàng)目
細(xì)胞內(nèi)PUFA的含量決定了鐵死亡的發(fā)展程度。浙江動物血液樣本鐵死亡
美國哥倫比亞大學(xué)的研究人員在研究小分子erastin殺死RAS突變的中流細(xì)胞的機(jī)制時發(fā)現(xiàn)了一種新的程序性細(xì)胞死亡方式.經(jīng)過深入研究,證實(shí)鐵離子螯合劑可有效抑制該類型細(xì)胞死亡,而凋亡、壞死、自噬抑制劑沒有效果,表明鐵離子在這種新型的細(xì)胞死亡過程中發(fā)揮了重要作用,并由此將這種鐵依賴(irondependent)的死亡方式命名為ferroptosis,即鐵死亡.鐵死亡在細(xì)胞形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)以及生物化學(xué)等方面與已知的其他細(xì)胞死亡方式均有明顯的不同,其主要特征表現(xiàn)為細(xì)胞死亡過程中伴隨著鐵離子依賴性的大量脂質(zhì)過氧化物累積.浙江動物血液樣本鐵死亡