廣東細(xì)胞樣本鐵死亡服務(wù)

鐵在人體中通常以三價(jià)鐵（Fe3+）形式存在，在一些酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用下其從循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)和線粒體內(nèi)變成具有氧化還原活性的二價(jià)鐵（Fe2+），這些活性鐵會(huì)通過(guò)芬頓反應(yīng)催化產(chǎn)生ROS，鐵依賴(lài)產(chǎn)生的ROS與脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。此外，GSH消耗誘導(dǎo)的Gpx4失活所導(dǎo)致的脂質(zhì)過(guò)氧化也參與鐵死亡。有研究顯示，在大約三分之一的成年非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者中可觀察到肝臟鐵儲(chǔ)備的增加，其可通過(guò)增加氧化應(yīng)激和脂質(zhì)代謝來(lái)促進(jìn)疾病的發(fā)生和進(jìn)展。鐵死亡是近年發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞程序性希望的方式。廣東細(xì)胞樣本鐵死亡服務(wù)

肝細(xì)胞ai(HCC)是造成全球嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)的惡性中流之一，在常見(jiàn)的ai癥中占第六位。Louandre等人在研究HCC索拉非尼作用機(jī)理的時(shí)候發(fā)現(xiàn)HCC與鐵死亡存在著密切的聯(lián)系。近年來(lái)，有許多關(guān)于HCC與鐵死亡的相關(guān)研究，已知的鐵死亡在肝ai中的調(diào)控途徑有:鐵死亡主要受systemXC－和GPX4調(diào)控，影響systemXC－或GPX4活性能誘導(dǎo)肝ai細(xì)胞鐵死亡。常見(jiàn)的鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin及索拉非尼均能通過(guò)抑制systemXC－誘導(dǎo)鐵死亡。Tang等將索拉非尼裝載到錳硅納米顆粒中，通過(guò)雙重耗竭GSH，誘發(fā)鐵死亡。山西組織樣本鐵死亡檢測(cè)項(xiàng)目抑制NAD(P)H/FSP1/CoQ10通路的表達(dá)可以誘導(dǎo)鐵死亡。

EGLN蛋白不僅是氧和半胱氨酸的鐵依賴(lài)感受器，也是催化HIF羥化的感受器。抵抗鐵死亡的鐵螯合劑可能通過(guò)抑制EGLN活性來(lái)提高HIF的穩(wěn)定性。在HT-1080纖維肉瘤細(xì)胞中，缺氧誘導(dǎo)的HIF1α的表達(dá)通過(guò)增加脂肪酸結(jié)合蛋白3和7的表達(dá)來(lái)抑制鐵死亡，從而促進(jìn)脂肪酸的攝取，增加脂質(zhì)儲(chǔ)存能力，避免隨后的脂質(zhì)過(guò)氧化。相比之下，在腎ai來(lái)源的細(xì)胞中，EPAS1的jihuo通過(guò)上調(diào)HILPDA的表達(dá)來(lái)促進(jìn)鐵死亡，HILPDA的表達(dá)增加了多不飽和脂肪酸的產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過(guò)氧化。因此，有效控制HIF1介導(dǎo)的信號(hào)對(duì)于維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以調(diào)控（shape）鐵死亡性反應(yīng)有著必要的作用。如果將腫瘤細(xì)胞中鐵死亡調(diào)節(jié)基因的表達(dá)作為納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，HIF抑制劑在臨床試驗(yàn)中的使用可能會(huì)得到改善。

    有趣的是，p53R273H和R175H不能與DNA結(jié)合，但仍然可以通過(guò)抑制其他轉(zhuǎn)錄因子的活性來(lái)抑制SLC7A11的表達(dá)，從而表明一個(gè)作為整體的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)控制著hexin鐵死亡調(diào)節(jié)因子的表達(dá)。一些代謝相關(guān)基因，如SAT1、FDXR和GLS2，已被報(bào)道可在不同條件下作為p53介導(dǎo)的鐵死亡的直接靶點(diǎn)，從而強(qiáng)調(diào)了p53作為代謝相關(guān)基因的調(diào)節(jié)因子在鐵死亡中的重要性。p53還可以通過(guò)直接與DPP4結(jié)合來(lái)抑制NOX介導(dǎo)的大腸ai細(xì)胞中的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，或者通過(guò)誘導(dǎo)纖維肉瘤細(xì)胞中CDKN1A的表達(dá)來(lái)限制鐵死亡。DPP4抑制劑（如vildagliptin、alogliptin和linagliptin）常用于降低2型糖尿病患者的血糖水平，也可能會(huì)限制鐵死亡jihuo劑的抗ai活性。到目前為止，已公布的數(shù)據(jù)不僅表明脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的關(guān)鍵因素，而且單一的p53靶基因或結(jié)合蛋白在鐵死亡過(guò)程中的整體重要性可能是具有細(xì)胞類(lèi)型特異性的。此外，MDM2和MDMX這兩種結(jié)合p53并調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性的蛋白質(zhì)，可以一種p53非依賴(lài)的方式促進(jìn)ai細(xì)胞的鐵死亡，從而表明在鐵死亡過(guò)程中p53的穩(wěn)定性可能不依賴(lài)于MDM家族的蛋白。Eprenetapopt和COTI-2是兩種可重新jihuo突變形式的p53的小分子，目前正在急性髓系白血?。ˋML；NCT03931291）和各種實(shí)體惡性中流。 通過(guò)流式細(xì)胞儀收集TMRE陽(yáng)性細(xì)胞的比例，檢測(cè)鐵死亡。

在正常情況下，核因子E2相關(guān)因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor，Nrf2)與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(kelch-likeECH-associatedprotein1，Keap1)相結(jié)合。在氧化應(yīng)激條件下，Nrf2與Keap1分離，易位到細(xì)胞核，啟動(dòng)抗氧化反應(yīng)元件的轉(zhuǎn)錄并產(chǎn)生多個(gè)抗氧化基因，包括SLC7A11，促進(jìn)systemXC-發(fā)揮抗氧化作用。Fan等發(fā)現(xiàn)，抑制Nrf2表達(dá)的ai細(xì)胞容易受到鐵死亡誘導(dǎo)劑的影響，而Nrf2表達(dá)增加的ai細(xì)胞則通過(guò)上調(diào)systemXC-抵抗鐵死亡的發(fā)生和執(zhí)行。Gai等發(fā)現(xiàn)erastin和對(duì)乙酰氨基酚可協(xié)同抑制非小細(xì)胞肺ai中Nrf2的表達(dá)進(jìn)而抑制systemXC-，誘發(fā)鐵死亡。因此，Nrf2通過(guò)調(diào)節(jié)systemXC-參與鐵死亡的調(diào)控。GPX4高表達(dá)的細(xì)胞系中加入BQR能夠增加細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。山西組織樣本鐵死亡檢測(cè)項(xiàng)目

鐵死亡研究常用試劑：GPX4?抑制劑，如RSL3，ML162。廣東細(xì)胞樣本鐵死亡服務(wù)

鐵死亡由Dixon等研究Erastin殺死RAS突變得到中流細(xì)胞作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，主要是細(xì)胞內(nèi)“鐵”依賴(lài)脂質(zhì)氧自由基異常增高、氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡而致。胱氨酸－谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體（系統(tǒng)xc－）的紊亂會(huì)導(dǎo)致GPX4失活，脂質(zhì)氧化物不能經(jīng)過(guò)GPX4催化的谷胱甘肽還原酶反應(yīng)代謝，繼而發(fā)生類(lèi)似Fenton反應(yīng)的方式氧化脂質(zhì)產(chǎn)生大量的活性氧。采用高糖持續(xù)性刺激足細(xì)胞，探究除凋亡和自噬之外足細(xì)胞的死亡方式，發(fā)現(xiàn)鐵死亡標(biāo)志物GPX4、PTGS2及ACSL4的表達(dá)量隨著高糖刺激時(shí)間的增加而變化，GPX4在24h時(shí)發(fā)生明顯性降低，但是在36h的時(shí)候表達(dá)恢復(fù)正常。原因可能在于自噬與鐵死亡是正向關(guān)系，隨著高糖刺激時(shí)間的增加，在36h時(shí)，自噬可能被抑制，因此GPX4增加，鐵死亡現(xiàn)象減少。廣東細(xì)胞樣本鐵死亡服務(wù)