RAS家族的ai基因（HRAS、NRAS和KRAS）是所有人類aizheng中常見的突變。在發(fā)現(xiàn)Sotorasib之前，這些蛋白質(zhì)一直被認為是“不可被用藥的”（undruggable）。Sotorasib是一種KRAS-G12C突變蛋白的直接抑制劑，在非小細胞肺ai患者中具有良好的活性，盡管對這種化合物的獲得性耐藥也很常見。另一種KRAS-G12C選擇性抑制劑——Adagrasib在KRAS-G12C陽性的非小細胞肺ai和其他實體中流患者中也表現(xiàn)出令人鼓舞的zhiliao活性。其他針對RAS信號的間接策略依賴于在尋找RAS依賴的生長抑制劑或特定的細胞死亡誘導劑過程中發(fā)現(xiàn)的小分子。鐵死亡誘導劑e...

肝細胞ai(HCC)是造成全球嚴重疾病負擔的惡性中流之一，在常見的ai癥中占第六位。Louandre等人在研究HCC索拉非尼作用機理的時候發(fā)現(xiàn)HCC與鐵死亡存在著密切的聯(lián)系。近年來，有許多關于HCC與鐵死亡的相關研究，已知的鐵死亡在肝ai中的調(diào)控途徑有:鐵死亡主要受systemXC－和GPX4調(diào)控，影響systemXC－或GPX4活性能誘導肝ai細胞鐵死亡。常見的鐵死亡誘導劑erastin及索拉非尼均能通過抑制systemXC－誘導鐵死亡。Tang等將索拉非尼裝載到錳硅納米顆粒中，通過雙重耗竭GSH，誘發(fā)鐵死亡。鐵死亡誘導劑索拉非尼通過抑制systemXC-的活性來誘發(fā)鐵死亡。北京組織樣本鐵死...

使用Hmox1抑制劑可明顯遏制阿霉素小鼠心臟鐵死亡的發(fā)生并保護心臟功能;而通過加載血紅素誘導Hmox1過表達則效果相反.Hmox1是鐵卟啉化合物血紅素分解代謝過程中的限速酶,可將血紅素分解為一氧化碳、膽綠素和Fe2+,而心肌中含有豐富的血紅素用來合成肌紅蛋白、細胞色素等.阿霉素注射后,小鼠表現(xiàn)出血紅素降低,鐵和膽紅素(膽綠素的氧化產(chǎn)物)水平升高;而抑制Hmox1表達或者敲除上游調(diào)控分子Nrf2均可減輕心肌細胞鐵蓄積.因此,Hmox1的激huo介導了血紅素中鐵離子的釋放,鐵離子蓄積在心肌細胞從而誘發(fā)了鐵死亡。由p53介導的鐵死亡是常見鐵死亡機制中的一種。北京動物血液樣本鐵死亡咨詢問價裝載于納米遞...

在動物模型中，由于多種水平的干預措施（如增加鐵吸收、減少鐵儲存和限制鐵外流）導致的鐵積累增加，會通過一條整合的信號通路促進鐵死亡。血清轉(zhuǎn)鐵蛋白或乳轉(zhuǎn)鐵蛋白介導的鐵攝取通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFRC）和/或其他未知受體促進鐵死亡，而SLC40A1介導的鐵輸出則抑制鐵死亡。鐵蛋白（一種鐵儲存蛋白）的自噬降解可通過增加細胞間鐵水平來增強鐵死亡，而外泌體介導的鐵蛋白輸出則抑制鐵死亡。幾種線粒體蛋白（包括NFS1、ISCU、CISD1和CISD2）參與了利用鐵進行鐵-硫基團生物生成反應（iron-sulfurclusterbiogenesis）來負性調(diào)節(jié)鐵死亡，這可能是通過減少有效的氧化還原活性鐵含量來實現(xiàn)...

除了化療外,近些年關于聲動力zhiliao(sonodynamictherapy,SDT)和光學zhiliao(phototherapy)的策略也備受關注。目前,大部分光聲zhiliao均需要依賴聲敏劑或光敏劑的作用,針對光敏劑和鐵死亡誘導劑共遞送的納米遞藥系統(tǒng)已有廣fan研究。聲動力zhiliao是指用超聲波對蓄積在中流部位的聲敏劑(如血卟啉)進行激huo而發(fā)揮抗中流作用。Zhou等構(gòu)建了一個基于聲敏劑(PpIX)的脂質(zhì)體納米遞藥系統(tǒng),并同時裝載納米氧化鐵。脂質(zhì)體進入中流細胞后,納米氧化鐵會誘導中流細胞發(fā)生鐵死亡,釋放的PpIX則會在超聲波的作用下產(chǎn)生單線態(tài)氧造成中流細胞氧化損傷使其凋亡。此...

SOD，CAT，GSH是體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)中的重要組成成員，在哺乳動物中，SOD不jin能分解活性氧（ROS），還能在銅離子存在的情況下將其轉(zhuǎn)化成過氧化氫（H2O2），而H2O2在CAT催化作用下轉(zhuǎn)化為水。GSH可與谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶等在腸黏膜中形成抗氧化屏障，消除有害過氧化物，保護組織免受氧化應激反應，此外，當GSH被耗盡時，會導致GSH-Px4失活從而誘發(fā)鐵死亡。腸上皮細胞的死亡被認為是UC發(fā)生的關鍵，鐵死亡則被認為是導致腸上皮細胞死亡的重要因素，其形態(tài)特征主要表現(xiàn)為細胞核膜完整、線粒體萎縮、線粒體膜密度增加及線粒體嵴縮小或消失；生物化學方面表現(xiàn)為鐵離子水平升高、細胞內(nèi)合成G...

RAS家族的ai基因（HRAS、NRAS和KRAS）是所有人類aizheng中常見的突變。在發(fā)現(xiàn)Sotorasib之前，這些蛋白質(zhì)一直被認為是“不可被用藥的”（undruggable）。Sotorasib是一種KRAS-G12C突變蛋白的直接抑制劑，在非小細胞肺ai患者中具有良好的活性，盡管對這種化合物的獲得性耐藥也很常見。另一種KRAS-G12C選擇性抑制劑——Adagrasib在KRAS-G12C陽性的非小細胞肺ai和其他實體中流患者中也表現(xiàn)出令人鼓舞的zhiliao活性。其他針對RAS信號的間接策略依賴于在尋找RAS依賴的生長抑制劑或特定的細胞死亡誘導劑過程中發(fā)現(xiàn)的小分子。鐵死亡誘導劑e...

Fenton反應的反應效率很大程度上受到H2O2水平的限制,因此增加中流組織中H2O2供應將提高其抗中流效果。通過含鐵MOF的H2O2遞送也是鐵死亡納米zhiliao策略的另一研究方向,因而受到廣fan關注。Wan等構(gòu)建了一種基于MOF,遞送葡萄糖氧化酶(glucoseoxidase,GOx)的高效級聯(lián)納米反應器,能發(fā)揮協(xié)同作用誘導鐵死亡。GOx不jin能催化葡萄糖生成大量的H2O2并與釋放的鐵離子發(fā)生Fenton反應,產(chǎn)生大量的ROS誘導中流細胞發(fā)生鐵死亡。此外,GOx還能夠大量消耗葡萄糖,形成另一種有吸引力的ai癥zhiliao策略(饑餓療法)。當納米反應器到達中流部位時,高濃度的GSH還...

細胞內(nèi)鐵離子的增加對于誘導鐵死亡至關重要,能與H2O2通過Fenton反應生成有毒的羥基自由基,進而與細胞內(nèi)多不飽和脂肪酸反應生成脂質(zhì)過氧化物,誘導鐵死亡。近年來,人們設計了多種納米zhiliao策略來觸發(fā)中流細胞中Fenton反應的發(fā)生,包括基于納米遞藥系統(tǒng)遞送高性能的納米催化劑或直接遞送Fenton反應的反應物(如鐵離子和H2O2)。其中,基于鐵離子的有機納米催化醫(yī)學,特別是以鐵離子為中心的納米有機金屬框架(metalorganicframework,MOF)的構(gòu)建是一種比較常見的策略。Xu等設計了一種以Fe2+為基礎的納米MOF,將Fe2+遞送到中流細胞,觸發(fā)Fenton反應并產(chǎn)生過量的...

近年研究發(fā)現(xiàn)，鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)、脂質(zhì)過氧化和谷胱甘肽/谷胱甘肽過氧化物酶4（GSH/GPX4）軸與阿爾茨海默病密切相關，這些病理事件是鐵死亡的重要調(diào)節(jié)因子，提示它可能參與了阿爾茨海默病的病理過程。研究得到人參抗阿爾茨海默病的1個重要活性成分—山柰酚，并得到以TNF、IL1B、JUN、AKT1、NFKBIA等為核xin的84個人參抗阿爾茨海默病的作用靶標和TNF、MAPK、PI3K-Akt、NF-κB等19條信號通路。對鐵死亡調(diào)控基因進行篩選并與人參和阿爾茨海默病一起分析，得到HMOX1、NOS2、PTGS2、IFNG、MAPK8、JUN、RELA 7個靶點，推測人參可能通過這些靶點介導TNF、HIF...

除了GPX-4的小分子抑制劑外,一些新型納米載體材料也具有抑制GPX-4活性作用。例如,Guo等設計了含有偶氮苯連接的親水性聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)端和由硝基咪唑共軛連接的多肽結(jié)構(gòu)作為疏水端的低氧激huo的兩親性聚合物膠束,包載鐵死亡誘導劑RSL3。該聚合物在中流細胞的低氧環(huán)境中依賴還原型輔酶I(II)醌氧化還原酶1[NAD(P)H:quinoneoxidoreductase1,NQO1]和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH)的催化作用發(fā)生偶氮鍵的斷裂,暴露出氨基使納米粒帶正電促...

鐵死亡被認為是通過細胞膜或者細胞器膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化損傷來殺傷細胞,但具體的亞細胞定位一直存在爭議.我們通過對阿霉素處理小鼠心臟組織進行透射電子顯微鏡觀察,發(fā)現(xiàn)阿霉素小鼠的線粒體形態(tài)發(fā)生明顯變化,后續(xù)實驗證實ATP生成與線粒體膜電位均明顯下降;而這些變化均能被Fer-1所恢復.盡管之前有文獻提示鐵死亡可能發(fā)生于細胞膜,但分離心肌線粒體后,我們發(fā)現(xiàn)鐵蓄積和脂質(zhì)過氧化在阿霉素作用后主要發(fā)生在心肌細胞的線粒體而不是細胞質(zhì)基質(zhì)中.與傳統(tǒng)的抗氧化劑TEMPO相比,經(jīng)改造而特異富集于線粒體的MitoTEMPO可有效抑制鐵死亡,保護心臟功能,從而更加明確了線粒體損傷與心臟損傷在阿霉素模型中的因果關系。鐵死亡參...

抗氧化酶GPX4可以直接將過氧化氫磷脂還原為羥基磷脂，從而作為ai細胞鐵死亡的中樞抑制因子。GPX4的表達與生存結(jié)局之間的關系與中流類型有關。例如，在乳腺ai患者中，GPX4的高表達水平與預后呈負相關，而在胰腺ai患者中，GPX4的高表達預示著良好的生存結(jié)局。GPX4在鐵死亡中的表達和活性依賴于谷胱甘肽和硒的存在。谷胱甘肽是由半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸三種氨基酸合成的，半胱氨酸的利用率是這一過程的主要限制因素。在哺乳動物細胞中，systemxc?的一個重要功能是將半胱氨酸（半胱氨酸的氧化形式）導入細胞，隨后由GCL介導谷胱甘肽產(chǎn)生。細胞外的Fe3+通過TFR1進入細胞中的核內(nèi)體，隨后Fe3+被還...

鐵死亡（Ferroptosis）是2012年由Brent R. Stockwell提出的[1]，研究發(fā)現(xiàn)Erastin可以特異性誘導Ras突變細胞死亡，但是沒有典型的細胞凋亡特征，鐵螯合劑可以抑制這一過程，并且另一種化合物RSL3也有類似的細胞死亡表型[2, 3]。與經(jīng)典的細胞凋亡不同，鐵死亡過程中沒有細胞皺縮，染色質(zhì)凝集等現(xiàn)象，但會出現(xiàn)線粒體皺縮，脂質(zhì)過氧化增加。傳統(tǒng)的細胞凋亡，細胞自噬，細胞焦亡的抑制劑不能抑制鐵死亡過程，但鐵離子螯合劑可以抑制這一過程，說明鐵死亡是鐵離子依賴的過程。通過消耗GSH間接使GPX4無法發(fā)揮功能也能導致鐵死亡的發(fā)生。貴州血液樣本鐵死亡服務為深入研究心臟疾病中細胞...

谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathioneperoxidase4，GPX4)是一種特殊的酶，可通過GSH清chu脂質(zhì)過氧化物。研究發(fā)現(xiàn)磷脂過氧化的發(fā)生依賴于GPX4活性的缺失，GPX4能特異性地抵抗鐵死亡對細胞膜脂的過氧化。Park等發(fā)現(xiàn)心肌梗死期間抑制GPX4會導致脂質(zhì)過氧化物的積累，從而導致心肌細胞發(fā)生鐵死亡。Mja等發(fā)現(xiàn)茄堿抑制GPX4的活性增加肝ai細胞中的脂質(zhì)ROS水平誘導鐵死亡。Hu等發(fā)現(xiàn)GPX4可保護造血干細胞，抑制脂質(zhì)過氧化，抑制鐵死亡發(fā)生。因此，抑制GPX4可以促進脂質(zhì)過氧化物的積累，誘發(fā)鐵死亡。鐵死亡是一種由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的鐵依賴性氧化細胞死亡。中國澳門動物組織樣本鐵死亡...

細胞內(nèi)鐵離子的增加對于誘導鐵死亡至關重要,能與H2O2通過Fenton反應生成有毒的羥基自由基,進而與細胞內(nèi)多不飽和脂肪酸反應生成脂質(zhì)過氧化物,誘導鐵死亡。近年來,人們設計了多種納米zhiliao策略來觸發(fā)中流細胞中Fenton反應的發(fā)生,包括基于納米遞藥系統(tǒng)遞送高性能的納米催化劑或直接遞送Fenton反應的反應物(如鐵離子和H2O2)。其中,基于鐵離子的有機納米催化醫(yī)學,特別是以鐵離子為核xin的納米有機金屬框架(metalorganicframework,MOF)的構(gòu)建是一種比較常見的策略。Xu等設計了一種以Fe2+為基礎的納米MOF,將Fe2+遞送到中流細胞,觸發(fā)Fenton反應并產(chǎn)生過...

鐵死亡基因水平相關特征：主要受核糖體蛋白L8（ribosomalprotein L8，RPL8），鐵反應元件結(jié)合蛋白（ironresponse element binding protein 2，IREB2），ATP合成酶F0復合體亞基C3（ATP synthase F0 complex subunit C3，ATP5G3），三四肽重復結(jié)構(gòu)域35（tetratricopeptide repeat domain 35，TTC35），檸檬酸合成酶（citratesynthase，CS），酰基輔酶A合成酶家族成員2（acyl-CoAsynthetase family member 2，ACSF2）以...

鐵死亡是一種鐵依賴性脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的細胞死亡，新出現(xiàn)的證據(jù)表明鐵死亡與阿爾茨海默病的病理過程有關。研究證實，人參及其主要活性成分在抗阿爾茨海默病發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。人參皂苷可以抑制β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集和Tau蛋白過度磷酸化，防止神經(jīng)炎癥和細胞凋亡，增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌，改善線粒體功能障礙防治阿爾茨海默病。人參總皂苷能以劑量相關性方式改善阿爾茨海默病模型小鼠的認知障礙和代謝變化。據(jù)報道，人參活性成分也可以調(diào)控鐵代謝并抑制鐵死亡過程而延緩疾病進展。多聚不飽和脂肪酸(PUFA)的積累是鐵死亡的標志。中國臺灣鐵死亡大概費用抑制鐵死亡可以改善腦細胞存活率和神經(jīng)系統(tǒng)預后出血性中風和創(chuàng)傷性腦損...

GPX4過表達和敲除可調(diào)節(jié)12種鐵死亡誘導劑的致死性，但不能調(diào)節(jié)11種具有其他致死機制的化合物的致死性。此外，在異種移植小鼠中流模型中，兩種代表性的鐵死亡誘導劑阻止中流生長。177個ai細胞系的敏感性分析顯示，彌漫性大B細胞淋巴瘤和腎細胞ai對GPX4調(diào)節(jié)的鐵死亡特別敏感。因此，GPX4是鐵死亡途徑導致ai細胞死亡的重要調(diào)節(jié)因子。確定GPX4是鐵死亡的中樞調(diào)節(jié)因子，并且可以在小鼠中流異種移植物中誘導鐵死亡，提供了鐵死亡誘導化合物的可能zhiliao應用。 索拉菲尼是一類原ai基因激酶的抑制劑，具有誘導鐵死亡的能力。中國香港血樣鐵死亡異甘草酸鎂可上調(diào)血紅素加氧酶1(HO－1)表達，進而促進轉(zhuǎn)鐵蛋...

相比于傳統(tǒng)的細胞死亡,獨特的誘導機制使鐵死亡用于抗中流zhiliao具有巨大的潛在優(yōu)勢。特別是,對傳統(tǒng)zhiliao方法有抵抗力或有很高轉(zhuǎn)移傾向的ai細胞對于鐵死亡敏感,基于鐵死亡的zhiliao能夠展示出更好的zhiliao效果。2012年,Dixon等開始使用“ferroptosis”一詞來描述這種由鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化物積累引起的細胞死亡類型。盡管鐵死亡的概念開始是由Stockwell提出的,但在這之前一些物質(zhì)已被發(fā)現(xiàn)能夠誘導鐵死亡。2003年,Dolma等在篩選各種化合物對中流細胞殺傷作用時,發(fā)現(xiàn)了新的化合物愛拉斯汀(erastin)可以特異性誘導Ras突變細胞的死亡。在該過程中,中流...

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是單純性脂肪肝進展至肝硬化的中間階段，目前尚不清楚單純性脂肪肝向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變的潛在機制。在NASH的發(fā)病機制中，脂質(zhì)過氧化物集聚引起的氧化應激被認為是重要的起始因子，而代謝紊亂所致的鐵沉積也被認為是NASH加重因素。因此，在NASH發(fā)病機制中可能存在鐵死亡。Tsurusaki等研究發(fā)現(xiàn)，在缺乏膽堿富含乙硫氨酸飲食小鼠模型中，應用鐵死亡抑制劑可以抑制ALT、AST等肝損傷標志物和TNFα、IL－6等炎癥細胞因子升高，其認為鐵死亡是導致單純性脂肪肝發(fā)展為NASH的誘因。GPX4、...

鐵死亡被認為是通過細胞膜或者細胞器膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化損傷來殺傷細胞,但具體的亞細胞定位一直存在爭議.我們通過對阿霉素處理小鼠心臟組織進行透射電子顯微鏡觀察,發(fā)現(xiàn)阿霉素小鼠的線粒體形態(tài)發(fā)生明顯變化,后續(xù)實驗證實ATP生成與線粒體膜電位均明顯下降;而這些變化均能被Fer-1所恢復.盡管之前有文獻提示鐵死亡可能發(fā)生于細胞膜,但分離心肌線粒體后,我們發(fā)現(xiàn)鐵蓄積和脂質(zhì)過氧化在阿霉素作用后主要發(fā)生在心肌細胞的線粒體而不是細胞質(zhì)基質(zhì)中.與傳統(tǒng)的抗氧化劑TEMPO相比,經(jīng)改造而特異富集于線粒體的MitoTEMPO可有效抑制鐵死亡,保護心臟功能,從而更加明確了線粒體損傷與心臟損傷在阿霉素模型中的因果關系。在小鼠模...

NFE2L2還可通過反式jihuo與鐵代謝（包括SLC40A1、MT1G、HMOX1和FTH1）、GSH代謝（包括SLC7A11、GCLM和CHAC1）以及ROS解du酶（包括TXNRD1、AKR1C1、AKR1C2和AKR1C3、SESN2、GSTP1和NQO1）有關的幾個細胞保護基因來限制鐵死亡過程中的氧化損傷。NFE2L2的功能獲得性（gain-of-function）突變或KEAP1的功能喪失性（loss-of-function）突變進一步增加了氧化應激反應的復雜性，這反過來可能會影響對鐵死亡的抵抗力。NFE2L2在鐵死亡抵抗中的作用以及NFE2L2抑制劑（如胡蘿卜醇和胡蘆巴堿）在增強...

肺腺ai細胞的存活依賴于肺組織高氧和高水平的鐵硫簇生物合成酶NFS-1的作用。體外實驗中抑制NFS-1引起的鐵饑餓反應與抑制GPX4協(xié)同作用，可觸發(fā)鐵死亡，減緩肺ai組織的生長。未來可研發(fā)臨床藥物在人體內(nèi)阻斷NFS-1發(fā)揮zhiliao作用。除化療藥物，鐵死亡也能增敏放療對于肺ai的zhiliao效果，靶向zhiliao藥物索拉菲尼可通過抑制System Xc-誘導肺aiai細胞鐵死亡，而針對肺ai的免疫zhiliao是否與鐵死亡相關尚缺乏更明確的證據(jù)。因此，鐵死亡在抑制肺ai細胞增殖中發(fā)揮重要作用，深入研究鐵死亡通路的分子機制，為肺ai的zhiliao和新藥的研發(fā)提供新的途徑。GPX4行使著...

在正常情況下，核因子E2相關因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor，Nrf2)與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白1(kelch-likeECH-associatedprotein1，Keap1)相結(jié)合。在氧化應激條件下，Nrf2與Keap1分離，易位到細胞核，啟動抗氧化反應元件的轉(zhuǎn)錄并產(chǎn)生多個抗氧化基因，包括SLC7A11，促進systemXC-發(fā)揮抗氧化作用。Fan等發(fā)現(xiàn)，抑制Nrf2表達的ai細胞容易受到鐵死亡誘導劑的影響，而Nrf2表達增加的ai細胞則通過上調(diào)systemXC-抵抗鐵死亡的發(fā)生和執(zhí)行。Gai等發(fā)現(xiàn)erastin和對乙酰氨基酚可協(xié)同...

這種由鐵依賴性磷脂過氧化作用驅(qū)動的獨特的細胞死亡方式受多種細胞代謝途徑的調(diào)節(jié)，包括氧化還原穩(wěn)態(tài)、鐵代謝、線粒體活性和氨基酸、脂質(zhì)和糖的代謝，以及與疾病相關的各種信號通路。 1.致ai的RAS選擇性致死小分子erastin觸發(fā)一種獨特的鐵依賴性非凋亡細胞死亡，我們稱之為鐵死亡。鐵死亡依賴于細胞內(nèi)鐵，但不依賴于其他金屬，在形態(tài)學、生物化學和遺傳學上不同于凋亡、壞死和自噬。2.非凋亡形式的細胞死亡可以促進某些腫瘤細胞的選擇性消除或在特定的病理狀態(tài)下被jihuo，因此，鐵死亡的jihuo導致某些ai細胞的非凋亡破壞，而抑制這一過程可以保護生物體免受神經(jīng)退化。 通過流式細胞儀收集TMRE陽性細...

鐵死亡在肝ai中的調(diào)控途徑還有:CDGSH鐵硫結(jié)構(gòu)域1，一種線粒體鐵輸出蛋白，靶向抑制CDGSH鐵硫結(jié)構(gòu)域1，可以促進線粒體鐵沉積和ROS生成，誘發(fā)鐵死亡;miRNA－214通過抑制激動轉(zhuǎn)錄因子4表達，抑制GSH合成，誘導肝ai細胞鐵死亡;抑ai基因BRCA1相關蛋白1通過抑制SLC7A11表達，誘發(fā)鐵死亡。這些鐵死亡在肝細胞ai(HCC)中的分子機制均提示鐵死亡在HCC的發(fā)生中扮演著重要角色。研究顯示，相較于索拉非尼激酶抑制活性的促凋亡效應，其通過抑制systemXC－誘發(fā)肝ai細胞鐵死亡效應更加明顯。GPX4的失活導致脂質(zhì)過氧化物的積累，繼而引發(fā)鐵死亡。山東血液樣本鐵死亡價格比較肺腺ai細...

在正常情況下，核因子E2相關因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor，Nrf2)與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白1(kelch-likeECH-associatedprotein1，Keap1)相結(jié)合。在氧化應激條件下，Nrf2與Keap1分離，易位到細胞核，啟動抗氧化反應元件的轉(zhuǎn)錄并產(chǎn)生多個抗氧化基因，包括SLC7A11，促進systemXC-發(fā)揮抗氧化作用。Fan等發(fā)現(xiàn)，抑制Nrf2表達的ai細胞容易受到鐵死亡誘導劑的影響，而Nrf2表達增加的ai細胞則通過上調(diào)systemXC-抵抗鐵死亡的發(fā)生和執(zhí)行。Gai等發(fā)現(xiàn)erastin和對乙酰氨基酚可協(xié)同...

藥物性肝損傷(DILI)是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物等引起的肝損傷。對乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，過量服用APAP是誘發(fā)DILI主要的原因之一。其特征為GSH耗竭，GPX受抑制和不依賴于凋亡相關的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，這與鐵死亡的特征高度契合。Lrincz等對比鐵死亡抑制劑、壞死性凋亡抑制劑和抗氧化劑在不同APAP濃度下肝細胞活力，發(fā)現(xiàn)給予小鼠高濃度的APAP(10mmol/L)時，鐵死亡抑制劑Fer－1有明顯的抑制肝細胞損傷作用，而更高濃度(20mmol/L)時，這種保護作用更加明顯。Nrf2作為體內(nèi)重要的抗氧化防御系統(tǒng)，在鐵死亡的調(diào)控中主要發(fā)揮負向...

傳統(tǒng)的細胞凋亡，細胞自噬，細胞焦亡的抑制劑不能抑制鐵死亡過程，但鐵離子螯合劑可以抑制這一過程，說明鐵死亡是鐵離子依賴的過程。 p53介導鐵死亡：p53是一種抑ai基因，通過下調(diào)systemXC-組分SLC7A11的表達抑制細胞對胱氨酸的攝取，導致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，削減細胞抗氧化能力，增強細胞對鐵死亡的敏感性。同時，研究發(fā)現(xiàn)，在人腫瘤細胞中SLC7A11過度表達，這種過表達能夠抑制活性氧誘導的“鐵死亡”，同時削弱p533KR介導的對中流生長的抑制作用。 鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型細胞程序性死亡方式。四川組織樣本...