肝細(xì)胞ai(HCC)是造成全球嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)的惡性中流之一,在常見的ai癥中占第六位。Louandre等人在研究HCC索拉非尼作用機(jī)理的時(shí)候發(fā)現(xiàn)HCC與鐵死亡存在著密切的聯(lián)系。近年來(lái),有許多關(guān)于HCC與鐵死亡的相關(guān)研究,已知的鐵死亡在肝ai中的調(diào)控途徑有:鐵死亡主要受systemXC-和GPX4調(diào)控,影響systemXC-或GPX4活性能誘導(dǎo)肝ai細(xì)胞鐵死亡。常見的鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin及索拉非尼均能通過(guò)抑制systemXC-誘導(dǎo)鐵死亡。Tang等將索拉非尼裝載到錳硅納米顆粒中,通過(guò)雙重耗竭GSH,誘發(fā)鐵死亡。鐵死亡誘導(dǎo)劑索拉非尼通過(guò)抑制systemXC-的活性來(lái)誘發(fā)鐵死亡。北京組織樣本鐵死亡價(jià)格比較
鐵死亡的誘導(dǎo)劑可通過(guò)直接或間接抑制GPX4的通路產(chǎn)生作用。鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin一方面通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶使BECN1磷酸化,抑制SystemXc-的輕鏈亞基SLC7A11間接作用于GPX4導(dǎo)致鐵死亡,另一方面還可以關(guān)閉線粒體膜通道2、3,減少NADH氧化,使NADPH生成下降,減少對(duì)GSH供氫使其生成減少,觸發(fā)鐵死亡[17,18]。此外,丁硫氨酸亞砜胺能夠抑制GSH合成過(guò)程中的限速酶,使GSH減少并抑制其活性,影響GPX4的作用,誘發(fā)鐵死亡。自噬、壞死、凋亡這些經(jīng)典的細(xì)胞死亡方式的抑制劑如zVAD-fmk、necrostatin-1、氯喹等都對(duì)鐵死亡無(wú)效,而鐵螯合劑DFO對(duì)細(xì)胞內(nèi)鐵的消耗或ROS抑制劑ferrostatin-1抑制ROS的產(chǎn)生可以抑制鐵死亡[19]。因此,抑制鐵離子過(guò)度釋放、維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原的平衡,減少ROS的產(chǎn)生可以抑制鐵死亡[4]。根據(jù)多篇文獻(xiàn)報(bào)道,除了上述物質(zhì),鐵死亡的誘導(dǎo)劑還有RSL3、FINO2、FIN56,抑制劑還有HSPB1、liproxstatin-1、FSP1等[2,20,21]。更多與鐵死亡相關(guān)的物質(zhì)還有待探究。甘肅樣本鐵死亡檢測(cè)項(xiàng)目鐵死亡可通過(guò)透射電鏡直接觀察細(xì)胞形態(tài)。
目前,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式包括凋亡、壞死、焦亡以及鐵死亡。這些細(xì)胞死亡受大量的調(diào)控通路執(zhí)行,相較于凋亡、壞死以及其他形式的細(xì)胞死亡,鐵死亡特殊在其鐵依賴性脂質(zhì)活性氧(ROS)的積累。盡管尚不知鐵死亡過(guò)程是否存在像凋亡中Caspase功能的標(biāo)志性調(diào)控蛋白,但已有的大量證據(jù)表明,谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathioneperoxidase4,GPX4)可作為判斷細(xì)胞鐵死亡的參考標(biāo)志。GPX4蛋白具有清chu脂質(zhì)過(guò)氧化物的功能,失活GPX4導(dǎo)致氧化平衡被打破,脂質(zhì)過(guò)氧化物破壞膜結(jié)構(gòu),激發(fā)鐵死亡。由于其特殊的作用機(jī)制,鐵死亡調(diào)控子GPX4已上升為“明星分子”。
基礎(chǔ)研究中經(jīng)常涉及到對(duì)多種細(xì)胞死亡方式的研究,如細(xì)胞自噬、凋亡、焦亡等。鐵死亡是2012年由Brent R. Stockwell提出的[1],研究發(fā)現(xiàn)Erastin可以特異性誘導(dǎo)Ras突變細(xì)胞死亡,但是沒(méi)有典型的細(xì)胞凋亡特征,鐵螯合劑可以抑制這一過(guò)程,并且另一種化合物RSL3也有類似的細(xì)胞死亡表型[2, 3]。與經(jīng)典的細(xì)胞凋亡不同,鐵死亡過(guò)程中沒(méi)有細(xì)胞皺縮,染色質(zhì)凝集等現(xiàn)象,但會(huì)出現(xiàn)線粒體皺縮,脂質(zhì)過(guò)氧化增加。細(xì)胞鐵死亡是近幾年才被發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡方式。DHODH是區(qū)別于GPX4通路的一個(gè)鐵死亡抑制因子,抑制DHODH的表達(dá)可能是誘導(dǎo)鐵死亡的新策略。
早在2000年曾有研究報(bào)道,使用鐵螯合劑可以緩解UC患者臨床癥狀、改善患者內(nèi)鏡下表現(xiàn),而對(duì)UC患者及UC小鼠使用鐵補(bǔ)充劑則加重UC癥狀。多項(xiàng)研究表明,在DSS誘導(dǎo)的UC模型中,運(yùn)用鐵死亡抑制劑(Ferrostatin-1和Liproxstatin-1)后,UC小鼠體質(zhì)量、結(jié)腸長(zhǎng)度明顯增加,鐵死亡的相關(guān)指標(biāo)(GSH-Px4,F(xiàn)TH1,ACSL4,ROS等)發(fā)生明顯改變,表明鐵死亡與UC之前存在著密切聯(lián)系。鐵蛋白是一種鐵儲(chǔ)存蛋白復(fù)合物,包括鐵蛋白輕鏈和FTH1,過(guò)量的鐵儲(chǔ)存在鐵蛋白中。FTH具有鐵氧化酶活性,可以催化亞鐵形式轉(zhuǎn)化為三價(jià)鐵離子形式,從而降低游離鐵的含量,維持細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)。從醫(yī)學(xué)的角度來(lái)考慮,我們可以想辦法讓GPX4失效,以此來(lái)控制細(xì)胞的“鐵死亡”。甘肅樣本鐵死亡檢測(cè)項(xiàng)目
erastin通過(guò)靶向線粒體外膜蛋白的電壓依賴性陰離子通道蛋白(VDAC2,VDAC3)調(diào)節(jié)線粒體功能并促進(jìn)鐵死亡。北京組織樣本鐵死亡價(jià)格比較
鐵死亡的關(guān)鍵誘因之一—Fe2+/Fe3+通過(guò)酶促反應(yīng)或者非酶促反應(yīng)參與活性氧(reactive oxygen species, ROS)的形成。細(xì)胞內(nèi)的鐵有兩種儲(chǔ)存方式,一是以無(wú)害的形式儲(chǔ)存在鐵蛋白中,二是以游離的Fe2+形式在細(xì)胞內(nèi)形成可變鐵池。鐵蛋白由鐵蛋白重鏈和鐵蛋白輕鏈兩個(gè)亞基組成,分別由對(duì)應(yīng)的基因編碼而成。鐵蛋白發(fā)生自噬降解釋放出Fe2+的過(guò)程被稱作鐵蛋白自噬,核受體共激huo因子4作為接頭蛋白介導(dǎo)這一過(guò)程。過(guò)表達(dá)核受體共激huo因子4會(huì)增加鐵蛋白的降解,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鐵濃度上升,促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生;另一方面,下調(diào)核受體共激huo因子4的表達(dá)可以抑制鐵蛋白的降解,同時(shí)降低細(xì)胞對(duì)氧化損傷的敏感性。鐵蛋白作為核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的下游調(diào)控基因,受到p62-Keap1-Nrf2信號(hào)通路的調(diào)控。另外,抑制鐵代謝中主要的調(diào)控因子——鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2,能提高鐵蛋白重鏈和鐵蛋白輕鏈的表達(dá)從而抑制鐵死亡。北京組織樣本鐵死亡價(jià)格比較