傳統(tǒng)的細(xì)胞毒xing藥物和靶向藥物可通過許多機(jī)制發(fā)揮作用，一般目的是通過誘導(dǎo)ai細(xì)胞死亡來減緩或阻止中流生長，而不影響未轉(zhuǎn)化的細(xì)胞。然而，對靶向zhiliao的抗藥性在很大程度上仍然是一個(gè)難以逾越的挑戰(zhàn)。越來越多的臨床前證據(jù)表明，誘導(dǎo)鐵死亡可能是一種有效的zhiliao策略，可以防止發(fā)生對拉帕替尼、厄洛替尼、曲美替尼、達(dá)普拉非尼和維莫拉非尼等多種藥物的獲得性耐藥性。一些耐藥腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出EMT（間質(zhì)標(biāo)志物上調(diào)和上皮標(biāo)志物下調(diào)）的跡象，結(jié)果是，它們對鐵死亡變得敏感。鐵死亡誘導(dǎo)劑還可以與更傳統(tǒng)的藥物（如順鉑）發(fā)生協(xié)同作用，抑制頭頸ai小鼠模型的中流生長。也有一些已在臨床使用或具有很強(qiáng)臨床轉(zhuǎn)化潛力的...

為深入研究心臟疾病中細(xì)胞死亡的作用,我們利用多種細(xì)胞死亡抑制劑干預(yù)并結(jié)合細(xì)胞死亡通路基因敲除小鼠展開研究,發(fā)現(xiàn)鐵死亡特異抑制劑ferrostatin-1(Fer-1)可明顯降低阿霉素導(dǎo)致的心臟毒性并提高小鼠的存活率。與之前報(bào)道的Ripk3基因敲除小鼠相比,注射Fer-1效果相似,且兩者的保護(hù)效應(yīng)可以疊加,說明心臟中鐵死亡與程序性壞死獨(dú)li并存。結(jié)合心臟功能系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果,鐵死亡被認(rèn)定在阿霉素心肌病的發(fā)生中發(fā)揮了關(guān)鍵作用.為尋找該模型中鐵死亡發(fā)生過程的關(guān)鍵調(diào)控因子,進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組測序,發(fā)現(xiàn)血紅素加氧酶-1(Hmox1)明顯上調(diào)[10]。在缺血再灌注處理后的大鼠心臟中，泛素特異性蛋白酶7可通過激hu...

相比于傳統(tǒng)的細(xì)胞死亡,獨(dú)特的誘導(dǎo)機(jī)制使鐵死亡用于抗中流zhiliao具有巨大的潛在優(yōu)勢。特別是,對傳統(tǒng)zhiliao方法有抵抗力或有很高轉(zhuǎn)移傾向的ai細(xì)胞對于鐵死亡敏感,基于鐵死亡的zhiliao能夠展示出更好的zhiliao效果。2012年,Dixon等開始使用“ferroptosis”一詞來描述這種由鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化物積累引起的細(xì)胞死亡類型。盡管鐵死亡的概念開始是由Stockwell提出的,但在這之前一些物質(zhì)已被發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)鐵死亡。2003年,Dolma等在篩選各種化合物對中流細(xì)胞殺傷作用時(shí),發(fā)現(xiàn)了新的化合物愛拉斯汀(erastin)可以特異性誘導(dǎo)Ras突變細(xì)胞的死亡。在該過程中,中流...

索拉非尼或許是通過調(diào)節(jié)肝細(xì)胞核因子4α(hepatocytenuclearfactor4alpha，HNF4A)和中流高甲基化基因1(hypermethylatedincancer1，HIC1)轉(zhuǎn)錄調(diào)控進(jìn)而促進(jìn)肝ai細(xì)胞鐵死亡。Zhang等發(fā)現(xiàn)了兩類基因:鐵死亡上調(diào)因子和鐵死亡下調(diào)因子，其產(chǎn)物通過影響GSH合成而在調(diào)節(jié)中流發(fā)生中發(fā)揮相反作用。鐵死亡上調(diào)因子由HIC1調(diào)控，而鐵死亡下調(diào)因子由HNF4A調(diào)控。他們發(fā)現(xiàn)與正常肝組織相比，肝ai中HNF4A上調(diào)，而HIC1下調(diào)，證實(shí)鐵死亡在肝ai中受到抑制，erastin能破壞HNF4A和HIC1之間的平衡從而誘導(dǎo)肝ai細(xì)胞鐵死亡，由于erastin與...

1.鐵死亡是一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，主要依賴于鐵介導(dǎo)的氧化損傷和隨后的細(xì)胞膜損傷。2.鐵死亡可以通過兩條主要途徑啟動(dòng)：外源性或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白依賴途徑，以及內(nèi)源性或酶調(diào)節(jié)途徑。3.鐵積累的增加、自由基的產(chǎn)生、脂肪酸供應(yīng)和脂質(zhì)過氧化是誘導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵。4.多種氧化和抗氧化系統(tǒng)，與自噬和膜修復(fù)機(jī)制一起作用，塑造了鐵死亡時(shí)脂質(zhì)過氧化的過程。5.在中流發(fā)生過程中，鐵死亡具有促進(jìn)和抑制中流的雙重作用，這依賴于中流微環(huán)境中損傷相關(guān)分子模式（damage-associatedmolecularpatterns(DAMPs)）的釋放和鐵死亡性損傷引發(fā)的免疫反應(yīng)jihuo。6.鐵死亡會(huì)影響化療、放療和免疫zhiliao的療...

除了調(diào)控中流細(xì)胞內(nèi)的Fenton反應(yīng)外,抑制GPX-4活性也是一種非常典型的誘導(dǎo)中流細(xì)胞發(fā)生特異性鐵死亡方式。GPX-4是體內(nèi)重要的抗氧化系統(tǒng)成員之一,是一種能特異性催化谷胱甘肽將脂質(zhì)過氧化物轉(zhuǎn)化為類脂醇的硒蛋白,能夠降解脂質(zhì)過氧化物,移除毒性的中間體,在調(diào)節(jié)鐵死亡方面發(fā)揮重要作用。目前,抑制GPX-4活性的納米療法已被用于誘導(dǎo)鐵死亡,主要包括靶向遞送GPX-4小分子抑制劑和合理設(shè)計(jì)具有GPX-4抑制功能的納米載體材料。例如,RSL3是一種有效的鐵死亡誘導(dǎo)劑,以GPX-4為作用靶點(diǎn),可降低GPX-4的酶活性,誘發(fā)中流細(xì)胞死亡。通過流式細(xì)胞儀收集TMRE陽性細(xì)胞的比例，檢測鐵死亡。河南動(dòng)物組織樣...

作為磁共振和超聲成像指導(dǎo)的光熱與鐵死亡聯(lián)合zhiliao的新模式,PFP@Fe/Cu-SS對于臨床中診療一體化納米制劑的開發(fā)具有重要意義。在近期的研究中,Chen等設(shè)計(jì)了一種聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)修飾并共遞送Fe3O4和Ce6的納米遞藥系統(tǒng)。Fe3O4-PLGA-Ce6能在酸性TME中解離,釋放出Fe2+/Fe3+和Ce6,釋放的Fe2+/Fe3+與細(xì)胞內(nèi)過量的H2O2之間可發(fā)生Fenton反應(yīng)產(chǎn)生?OH誘導(dǎo)中流細(xì)胞鐵死亡。在激光照射下,釋放的Ce6可以產(chǎn)生大量的ROS,進(jìn)而促進(jìn)中流細(xì)胞的鐵死亡。此外,磁性的Fe3O4提供了T2-加權(quán)MRI特性。因此,Fe3O4-PLGA-Ce6納米體系...

RAS家族的ai基因（HRAS、NRAS和KRAS）是所有人類aizheng中常見的突變。在發(fā)現(xiàn)Sotorasib之前，這些蛋白質(zhì)一直被認(rèn)為是“不可被用藥的”（undruggable）。Sotorasib是一種KRAS-G12C突變蛋白的直接抑制劑，在非小細(xì)胞肺ai患者中具有良好的活性，盡管對這種化合物的獲得性耐藥也很常見。另一種KRAS-G12C選擇性抑制劑——Adagrasib在KRAS-G12C陽性的非小細(xì)胞肺ai和其他實(shí)體中流患者中也表現(xiàn)出令人鼓舞的zhiliao活性。其他針對RAS信號的間接策略依賴于在尋找RAS依賴的生長抑制劑或特定的細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑過程中發(fā)現(xiàn)的小分子。鐵死亡誘導(dǎo)劑e...

GSH-Px4是一種重要的抗氧化酶，可通過減少脂質(zhì)過氧化作用以抑制細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，GSH-Px4的下調(diào)被認(rèn)為是鐵死亡的關(guān)鍵特征。ACSL4可催化花生四烯酸和腎上腺酸合成為花生四烯酰CoA和腎上腺酰CoA，參與磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇等帶負(fù)電膜磷脂的合成，是鐵死亡過程中的重要組成部分，其在細(xì)胞發(fā)生鐵死亡時(shí)常表達(dá)上調(diào)。SLC7A11是機(jī)體抗氧化體系胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體（systemXc-）的重要組成部分，正常情況下，systemXc可將胞外的胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，參與谷胱甘肽的合成，幫助機(jī)體清chu多余的ROS，阻斷systemXc可導(dǎo)致GSH合成受阻，損害細(xì)胞抗氧化能力，進(jìn)而導(dǎo)致鐵死亡的產(chǎn)生。研究...

COPD是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的呼吸道疾病。吸煙是引起COPD發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素之一。Yoshida等報(bào)道，吸煙可以誘導(dǎo)COPD小鼠模型的支氣管上皮細(xì)胞鐵死亡。與非吸煙者相比，吸煙者的肺泡灌洗液中有更多的鐵和鐵蛋白。給予香yan煙霧提取物刺激支氣管上皮細(xì)胞24 h后，其GSH濃度明顯下降。隨著研究的深入，由核受體共刺激因子4介導(dǎo)的鐵自噬被發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)支氣管上皮細(xì)胞的鐵死亡。鐵自噬是鐵蛋白通過核受體共刺激因子4介導(dǎo)被遞送至自噬小體，被鐵蛋白噬菌體吞噬降解為游離鐵，以此調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵代謝。香yan煙霧刺激物可誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生鐵自噬，釋放的鐵離子通過Fenton反應(yīng)促進(jìn)脂質(zhì)過氧化物的沉積。...

這種由鐵依賴性磷脂過氧化作用驅(qū)動(dòng)的獨(dú)特的細(xì)胞死亡方式受多種細(xì)胞代謝途徑的調(diào)節(jié)，包括氧化還原穩(wěn)態(tài)、鐵代謝、線粒體活性和氨基酸、脂質(zhì)和糖的代謝，以及與疾病相關(guān)的各種信號通路。 1.致ai的RAS選擇性致死小分子erastin觸發(fā)一種獨(dú)特的鐵依賴性非凋亡細(xì)胞死亡，我們稱之為鐵死亡。鐵死亡依賴于細(xì)胞內(nèi)鐵，但不依賴于其他金屬，在形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)上不同于凋亡、壞死和自噬。2.非凋亡形式的細(xì)胞死亡可以促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞的選擇性消除或在特定的病理狀態(tài)下被jihuo，因此，鐵死亡的jihuo導(dǎo)致某些ai細(xì)胞的非凋亡破壞，而抑制這一過程可以保護(hù)生物體免受神經(jīng)退化。 活性氧水平：細(xì)胞內(nèi)活性氧和脂質(zhì)活...

這些研究擴(kuò)展了AMPK的已知功能，并揭示了該激酶作為一個(gè)能量傳感器的作用，它通過調(diào)控不同下游底物的磷酸化來決定細(xì)胞的命運(yùn)。過氧化物酶體介導(dǎo)的生物合成為鐵死亡時(shí)脂質(zhì)過氧化提供了另一種多不飽和脂肪酸來源。不同的脂氧合酶（lipoxygenases）在介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化過程中具有背景依賴性（context-dependent）作用，從而產(chǎn)生促進(jìn)鐵死亡的過氧化氫AA-PE-OOH或Ada-PE-OOH。例如，脂氧合酶ALOX5、ALOXE3、ALOX15和ALOX15B對發(fā)生在不同類型中流（BJeLR、HT-1080或PANC1細(xì)胞）來源的人類細(xì)胞系中的鐵死亡起重要作用，其中ALOX15和ALOX12介導(dǎo)...

除了化療外,近些年關(guān)于聲動(dòng)力zhiliao(sonodynamictherapy,SDT)和光學(xué)zhiliao(phototherapy)的策略也備受關(guān)注。目前,大部分光聲zhiliao均需要依賴聲敏劑或光敏劑的作用,針對光敏劑和鐵死亡誘導(dǎo)劑共遞送的納米遞藥系統(tǒng)已有廣fan研究。聲動(dòng)力zhiliao是指用超聲波對蓄積在中流部位的聲敏劑(如血卟啉)進(jìn)行激huo而發(fā)揮抗中流作用。Zhou等構(gòu)建了一個(gè)基于聲敏劑(PpIX)的脂質(zhì)體納米遞藥系統(tǒng),并同時(shí)裝載納米氧化鐵。脂質(zhì)體進(jìn)入中流細(xì)胞后,納米氧化鐵會(huì)誘導(dǎo)中流細(xì)胞發(fā)生鐵死亡,釋放的PpIX則會(huì)在超聲波的作用下產(chǎn)生單線態(tài)氧造成中流細(xì)胞氧化損傷使其凋亡。此...

相比于傳統(tǒng)的細(xì)胞死亡,獨(dú)特的誘導(dǎo)機(jī)制使鐵死亡用于抗中流zhiliao具有巨大的潛在優(yōu)勢。特別是,對傳統(tǒng)zhiliao方法有抵抗力或有很高轉(zhuǎn)移傾向的ai細(xì)胞對于鐵死亡敏感,基于鐵死亡的zhiliao能夠展示出更好的zhiliao效果。2012年,Dixon等開始使用“ferroptosis”一詞來描述這種由鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化物積累引起的細(xì)胞死亡類型。盡管鐵死亡的概念開始是由Stockwell提出的,但在這之前一些物質(zhì)已被發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)鐵死亡。2003年,Dolma等在篩選各種化合物對中流細(xì)胞殺傷作用時(shí),發(fā)現(xiàn)了新的化合物愛拉斯汀(erastin)可以特異性誘導(dǎo)Ras突變細(xì)胞的死亡。在該過程中,中流...

EGLN蛋白不僅是氧和半胱氨酸的鐵依賴感受器，也是催化HIF羥化的感受器。抵抗鐵死亡的鐵螯合劑可能通過抑制EGLN活性來提高HIF的穩(wěn)定性。在HT-1080纖維肉瘤細(xì)胞中，缺氧誘導(dǎo)的HIF1α的表達(dá)通過增加脂肪酸結(jié)合蛋白3和7的表達(dá)來抑制鐵死亡，從而促進(jìn)脂肪酸的攝取，增加脂質(zhì)儲存能力，避免隨后的脂質(zhì)過氧化。相比之下，在腎ai來源的細(xì)胞中，EPAS1的jihuo通過上調(diào)HILPDA的表達(dá)來促進(jìn)鐵死亡，HILPDA的表達(dá)增加了多不飽和脂肪酸的產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化。因此，有效控制HIF1介導(dǎo)的信號對于維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以調(diào)控（shape）鐵死亡性反應(yīng)有著必要的作用。如果將腫瘤細(xì)胞中鐵死亡調(diào)節(jié)基因的表達(dá)作...

藥物性肝損傷(DILI)是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物等引起的肝損傷。對乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，過量服用APAP是誘發(fā)DILI主要的原因之一。其特征為GSH耗竭，GPX受抑制和不依賴于凋亡相關(guān)的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，這與鐵死亡的特征高度契合。Lrincz等對比鐵死亡抑制劑、壞死性凋亡抑制劑和抗氧化劑在不同APAP濃度下肝細(xì)胞活力，發(fā)現(xiàn)給予小鼠高濃度的APAP(10mmol/L)時(shí)，鐵死亡抑制劑Fer－1有明顯的抑制肝細(xì)胞損傷作用，而更高濃度(20mmol/L)時(shí)，這種保護(hù)作用更加明顯。HSPB1通過降低鐵的攝取抑制鐵死亡。江蘇組織鐵死亡哪家便宜p53...

鐵死亡相關(guān)特征（1）形態(tài)學(xué)特征：超微結(jié)構(gòu)顯示，鐵死亡時(shí)細(xì)胞膜斷裂和出泡，線粒體萎縮、線粒體脊減少甚至消失、膜密度增加、細(xì)胞核形態(tài)正常，但缺乏染色質(zhì)凝集；電鏡下觀察到胞內(nèi)線粒體變小、雙層膜密度增高。（2）生物學(xué)特征：活性氧（ROS）增加、鐵離子聚集，jihuo絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）系統(tǒng)，通過降低胱氨酸的攝取、耗竭谷胱甘肽，抑制ystemXc-和增加還原型酰腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，釋放花生四烯酸等介質(zhì)。（3）免疫學(xué)特征為損傷相關(guān)分子模式（damage-associatedmolecularpatternsmolecules，DAMPs）釋放前炎癥介質(zhì)（如高遷移率族蛋白B1等）。核轉(zhuǎn)錄因子...

肺腺ai細(xì)胞的存活依賴于肺組織高氧和高水平的鐵硫簇生物合成酶NFS-1的作用。體外實(shí)驗(yàn)中抑制NFS-1引起的鐵饑餓反應(yīng)與抑制GPX4協(xié)同作用，可觸發(fā)鐵死亡，減緩肺ai組織的生長。未來可研發(fā)臨床藥物在人體內(nèi)阻斷NFS-1發(fā)揮zhiliao作用。除化療藥物，鐵死亡也能增敏放療對于肺ai的zhiliao效果，靶向zhiliao藥物索拉菲尼可通過抑制System Xc-誘導(dǎo)肺aiai細(xì)胞鐵死亡，而針對肺ai的免疫zhiliao是否與鐵死亡相關(guān)尚缺乏更明確的證據(jù)。因此，鐵死亡在抑制肺ai細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用，深入研究鐵死亡通路的分子機(jī)制，為肺ai的zhiliao和新藥的研發(fā)提供新的途徑。鐵積累是鐵死亡...

脂質(zhì)過氧化物作為細(xì)胞內(nèi)ROS的一員，是鐵死亡的執(zhí)行者。ROS是一群帶有部分還原氧的分子，包括過氧化物、超氧化物、單線態(tài)氧、自由基等，它們通過損傷DNA、RNA和脂質(zhì)分子引起細(xì)胞死亡。在鐵死亡過程中，脂質(zhì)過氧化物尤其是磷脂過氧化物的積累，被認(rèn)為是鐵死亡的標(biāo)志性事件。有研究稱脂質(zhì)過氧化物以多種方式對細(xì)胞造成損傷。一是脂質(zhì)過氧化物進(jìn)一步分解成ROS，進(jìn)一步放大脂質(zhì)過氧化過程；二是通過改變膜的物理結(jié)構(gòu)，如膜的厚度、彎曲程度，或者通過在膜上形成孔，釋放有害物質(zhì)，擾亂細(xì)胞內(nèi)的代謝；三是脂質(zhì)過氧化過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物(醛類物質(zhì))能夠?qū)?xì)胞造成損傷，如MDA和4-HNE。細(xì)胞外的Fe3+通過TFR1進(jìn)入細(xì)胞中的...

COPD是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的呼吸道疾病。吸煙是引起COPD發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素之一。Yoshida等報(bào)道，吸煙可以誘導(dǎo)COPD小鼠模型的支氣管上皮細(xì)胞鐵死亡。與非吸煙者相比，吸煙者的肺泡灌洗液中有更多的鐵和鐵蛋白。給予香yan煙霧提取物刺激支氣管上皮細(xì)胞24 h后，其GSH濃度明顯下降。隨著研究的深入，由核受體共刺激因子4介導(dǎo)的鐵自噬被發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)支氣管上皮細(xì)胞的鐵死亡。鐵自噬是鐵蛋白通過核受體共刺激因子4介導(dǎo)被遞送至自噬小體，被鐵蛋白噬菌體吞噬降解為游離鐵，以此調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵代謝。香yan煙霧刺激物可誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生鐵自噬，釋放的鐵離子通過Fenton反應(yīng)促進(jìn)脂質(zhì)過氧化物的沉積。...

EGLN蛋白不僅是氧和半胱氨酸的鐵依賴感受器，也是催化HIF羥化的感受器。抵抗鐵死亡的鐵螯合劑可能通過抑制EGLN活性來提高HIF的穩(wěn)定性。在HT-1080纖維肉瘤細(xì)胞中，缺氧誘導(dǎo)的HIF1α的表達(dá)通過增加脂肪酸結(jié)合蛋白3和7的表達(dá)來抑制鐵死亡，從而促進(jìn)脂肪酸的攝取，增加脂質(zhì)儲存能力，避免隨后的脂質(zhì)過氧化。相比之下，在腎ai來源的細(xì)胞中，EPAS1的jihuo通過上調(diào)HILPDA的表達(dá)來促進(jìn)鐵死亡，HILPDA的表達(dá)增加了多不飽和脂肪酸的產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化。因此，有效控制HIF1介導(dǎo)的信號對于維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以調(diào)控（shape）鐵死亡性反應(yīng)有著必要的作用。如果將腫瘤細(xì)胞中鐵死亡調(diào)節(jié)基因的表達(dá)作...

藥物性肝損傷(DILI)是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物等引起的肝損傷。對乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，過量服用APAP是誘發(fā)DILI主要的原因之一。其特征為GSH耗竭，GPX受抑制和不依賴于凋亡相關(guān)的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，這與鐵死亡的特征高度契合。Lrincz等對比鐵死亡抑制劑、壞死性凋亡抑制劑和抗氧化劑在不同APAP濃度下肝細(xì)胞活力，發(fā)現(xiàn)給予小鼠高濃度的APAP(10mmol/L)時(shí)，鐵死亡抑制劑Fer－1有明顯的抑制肝細(xì)胞損傷作用，而更高濃度(20mmol/L)時(shí)，這種保護(hù)作用更加明顯。鐵死亡是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種程序性死亡方式。廣西動(dòng)物血液樣本鐵死亡服...

為深入研究心臟疾病中細(xì)胞死亡的作用,我們利用多種細(xì)胞死亡抑制劑干預(yù)并結(jié)合細(xì)胞死亡通路基因敲除小鼠展開研究,發(fā)現(xiàn)鐵死亡特異抑制劑ferrostatin-1(Fer-1)可明顯降低阿霉素導(dǎo)致的心臟毒性并提高小鼠的存活率。與之前報(bào)道的Ripk3基因敲除小鼠相比,注射Fer-1效果相似,且兩者的保護(hù)效應(yīng)可以疊加,說明心臟中鐵死亡與程序性壞死獨(dú)li并存。結(jié)合心臟功能系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果,鐵死亡被認(rèn)定在阿霉素心肌病的發(fā)生中發(fā)揮了關(guān)鍵作用.為尋找該模型中鐵死亡發(fā)生過程的關(guān)鍵調(diào)控因子,進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組測序,發(fā)現(xiàn)血紅素加氧酶-1(Hmox1)明顯上調(diào)[10]。CDGSH鐵硫結(jié)構(gòu)域1是一類線粒體鐵離子運(yùn)出蛋白，通過防止線粒...

隨著納米技術(shù)和生物材料的快速發(fā)展,納米藥物的合理設(shè)計(jì)能夠極大改善鐵死亡誘導(dǎo)劑在中流部位的蓄積和釋放,從而發(fā)揮其zhiliao效果。許多藥物及策略均可誘導(dǎo)鐵死亡,其中細(xì)胞內(nèi)ROS和脂質(zhì)過氧化物的累積是誘導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵。因此,基于提高中流細(xì)胞內(nèi)ROS和脂質(zhì)過氧化物的新型納米制劑誘導(dǎo)鐵死亡策略應(yīng)運(yùn)而生,其中包括基于鐵離子的誘導(dǎo)策略,例如提高胞內(nèi)鐵離子的含量,進(jìn)而觸發(fā)Fenton反應(yīng)提高ROS水平;抑制systemXc活性以減少谷胱甘肽(glutathione,GSH)合成或抑制GPX-4來提高細(xì)胞內(nèi)ROS和脂質(zhì)過氧化物的積累,從而誘導(dǎo)鐵死亡;通過外源性脂肪酸的供應(yīng),提高中流細(xì)胞脂質(zhì)過氧化水平,從而誘...

傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡，細(xì)胞自噬，細(xì)胞焦亡的抑制劑不能抑制鐵死亡過程，但鐵離子螯合劑可以抑制這一過程，說明鐵死亡是鐵離子依賴的過程。 p53介導(dǎo)鐵死亡：p53是一種抑ai基因，通過下調(diào)systemXC-組分SLC7A11的表達(dá)抑制細(xì)胞對胱氨酸的攝取，導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，削減細(xì)胞抗氧化能力，增強(qiáng)細(xì)胞對鐵死亡的敏感性。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，在人腫瘤細(xì)胞中SLC7A11過度表達(dá)，這種過表達(dá)能夠抑制活性氧誘導(dǎo)的“鐵死亡”，同時(shí)削弱p533KR介導(dǎo)的對中流生長的抑制作用。 qRT-PCR/WB檢測：檢測與鐵死亡相關(guān)的蛋白表達(dá)，如PTGS2、NOX1、FTH1、COX2、GPX4、ACSL4等。西...

大量體外實(shí)驗(yàn)提示鐵穩(wěn)態(tài)在調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)中的起重要作用。而細(xì)胞發(fā)生鐵死亡后會(huì)釋放大量激huo天然免疫的因子，如DAMPs等，激huo炎性信號通路，釋放炎性因子,募集炎癥細(xì)胞，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。因此，鐵死亡與免疫及炎癥反應(yīng)也可能存在聯(lián)系。令人欣喜的是，減輕炎癥反應(yīng)和增強(qiáng)免疫功能是人參活性成分的重要作用機(jī)制。人參皂苷Rg1可能通過G蛋白偶聯(lián)雌激su受體（GPER）抑制MAPKs及核因子κB的抑制蛋白（IκB）信號通路的激huo，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。人參三醇通過抑制NF-κB信號傳導(dǎo)通路而抑制脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而改善腦部炎癥和神經(jīng)元死亡。小檗堿（BBR）抑制足細(xì)胞鐵死亡的作用機(jī)制可能與...

Nrf2/HO-1信號通路在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用；激huoNrf2/HO-1通路可改善脂質(zhì)功能障礙，使肝臟免受NAFLD的侵害。鐘桂玲等人的研究顯示通過激huoNrf2，上調(diào)Gpx4的表達(dá)，可降低細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，抑制RSL3（一種鐵死亡誘導(dǎo)劑）誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞鐵死亡；這就提示我們Nrf2/Gpx4通路的激huo可抑制鐵死亡。二甲雙胍（Met）可上調(diào)NAFLD大鼠肝組織中Nrf2、HO-1、Gpx4、xCT的表達(dá)；而且Nrf2抑制劑brusatol能明顯逆轉(zhuǎn)Met對Nrf2/Gpx4通路的激huo作用以及對NAFLD大鼠肝臟的保護(hù)作用，提示Met可能通過激huoN...

JUN為一種原ai基因，在肝ai樣本中，c-JUN的過表達(dá)促進(jìn)谷胱甘肽合成，從而抑制了鐵死亡。RELA為原ai基因，編碼NF-κB的p65亞基，在用鐵死亡抑制劑處理后出現(xiàn)下調(diào)，提示其可能參與調(diào)控鐵死亡。鐵死亡與鐵代謝及氧化應(yīng)激關(guān)系密切。近年研究提示，人參活性成分可通過調(diào)節(jié)鐵代謝，減輕氧化應(yīng)激等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。據(jù)報(bào)道，星形膠質(zhì)細(xì)胞中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子介導(dǎo)的Nrf2激huo可以保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受鐵死亡。鐵死亡與氧化應(yīng)激存在相同的致病機(jī)制，即活性氧蓄積導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡。有學(xué)者認(rèn)為，氧化應(yīng)激中包含著鐵死亡，鐵死亡應(yīng)該是氧化應(yīng)激中重要的一環(huán)。鐵死亡研究常用試劑：System?Xc抑制劑，Eras...

GSH-Px4是一種重要的抗氧化酶，可通過減少脂質(zhì)過氧化作用以抑制細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，GSH-Px4的下調(diào)被認(rèn)為是鐵死亡的關(guān)鍵特征。ACSL4可催化花生四烯酸和腎上腺酸合成為花生四烯酰CoA和腎上腺酰CoA，參與磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇等帶負(fù)電膜磷脂的合成，是鐵死亡過程中的重要組成部分，其在細(xì)胞發(fā)生鐵死亡時(shí)常表達(dá)上調(diào)。SLC7A11是機(jī)體抗氧化體系胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體（systemXc-）的重要組成部分，正常情況下，systemXc可將胞外的胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，參與谷胱甘肽的合成，幫助機(jī)體清chu多余的ROS，阻斷systemXc可導(dǎo)致GSH合成受阻，損害細(xì)胞抗氧化能力，進(jìn)而導(dǎo)致鐵死亡的產(chǎn)生。研究...

systemxc?由SLC7A11和SLC3A2兩個(gè)亞基組成。SLC7A11的表達(dá)和活性進(jìn)一步受到NFE2L2的正向調(diào)節(jié)，而受到抑ai基因TP53、BAP1和BECN1的負(fù)調(diào)節(jié)。這種雙重調(diào)節(jié)構(gòu)成了一種微調(diào)機(jī)制來控制鐵死亡過程中谷胱甘肽的水平。谷胱甘肽的其他來源可能包括反式硫化途徑，該途徑受氨?；╝minoacyl）-tRNA合成酶家族的負(fù)調(diào)控，如CARS1。CARS1的幾個(gè)多態(tài)性SNP(rs384490、rs729662、rs2071101和rs7394702)與胃ai風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。GPX4以谷胱甘肽為底物，將膜脂過氧化氫還原為無毒的脂醇。用半胱氨酸殘基取代GPX4中的硒代半胱氨酸后（U46...