EGLN蛋白不僅是氧和半胱氨酸的鐵依賴感受器，也是催化HIF羥化的感受器。抵抗鐵死亡的鐵螯合劑可能通過抑制EGLN活性來提高HIF的穩(wěn)定性。在HT-1080纖維肉瘤細(xì)胞中，缺氧誘導(dǎo)的HIF1α的表達(dá)通過增加脂肪酸結(jié)合蛋白3和7的表達(dá)來抑制鐵死亡，從而促進(jìn)脂肪酸的攝取，增加脂質(zhì)儲存能力，避免隨后的脂質(zhì)過氧化。相比之下，在腎ai來源的細(xì)胞中，EPAS1的jihuo通過上調(diào)HILPDA的表達(dá)來促進(jìn)鐵死亡，HILPDA的表達(dá)增加了多不飽和脂肪酸的產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化。因此，有效控制HIF1介導(dǎo)的信號對于維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以調(diào)控（shape）鐵死亡性反應(yīng)有著必要的作用。如果將腫瘤細(xì)胞中鐵死亡調(diào)節(jié)基因的表達(dá)作為納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，HIF抑制劑在臨床試驗(yàn)中的使用可能會得到改善。鐵攝入增加、外流減少或儲存減少可導(dǎo)致鐵“超載”從而促進(jìn)鐵死亡。鐵死亡大概費(fèi)用
鐵死亡（Ferroptosis）是2012年由Brent R. Stockwell提出的[1]，研究發(fā)現(xiàn)Erastin可以特異性誘導(dǎo)Ras突變細(xì)胞死亡，但是沒有典型的細(xì)胞凋亡特征，鐵螯合劑可以抑制這一過程，并且另一種化合物RSL3也有類似的細(xì)胞死亡表型[2, 3]。與經(jīng)典的細(xì)胞凋亡不同，鐵死亡過程中沒有細(xì)胞皺縮，染色質(zhì)凝集等現(xiàn)象，但會出現(xiàn)線粒體皺縮，脂質(zhì)過氧化增加。傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡，細(xì)胞自噬，細(xì)胞焦亡的抑制劑不能抑制鐵死亡過程，但鐵離子螯合劑可以抑制這一過程，說明鐵死亡是鐵離子依賴的過程。內(nèi)蒙古鐵死亡咨詢問價鐵死亡誘導(dǎo)劑二氫青蒿素可誘導(dǎo)鐵死亡進(jìn)而抑制肝ai細(xì)胞的增殖。
藥物性肝損傷(DILI)是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物等引起的肝損傷。對乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，過量服用APAP是誘發(fā)DILI主要的原因之一。其特征為GSH耗竭，GPX受抑制和不依賴于凋亡相關(guān)的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，這與鐵死亡的特征高度契合。Lrincz等對比鐵死亡抑制劑、壞死性凋亡抑制劑和抗氧化劑在不同APAP濃度下肝細(xì)胞活力，發(fā)現(xiàn)給予小鼠高濃度的APAP(10mmol/L)時，鐵死亡抑制劑Fer－1有明顯的抑制肝細(xì)胞損傷作用，而更高濃度(20mmol/L)時，這種保護(hù)作用更加明顯。
遺傳性血色素沉著病(hereditaryhemochromatosis，HH)是遺傳性系統(tǒng)性鐵過載，鐵沉積在各個qi官中，通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS，引起氧化損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，包括肝硬化、糖尿病和心臟病。臨床前研究顯示，HH小鼠模型肝內(nèi)鐵過載可以誘發(fā)肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞鐵死亡。酒精性肝病(alcoholrelatedliverdisease，ALD)是由于長期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病。Yin等在比較乙醇喂養(yǎng)的敲除SIRT1小鼠與野生型小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，敲除SIRT1會加重脂質(zhì)代謝異常，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)過氧化。這些特點(diǎn)提示ALD患者存在鐵死亡的關(guān)鍵特征。若上調(diào)?GPX4?的表達(dá)，則會產(chǎn)生對鐵死亡的耐受。
這些研究擴(kuò)展了AMPK的已知功能，并揭示了該激酶作為一個能量傳感器的作用，它通過調(diào)控不同下游底物的磷酸化來決定細(xì)胞的命運(yùn)。過氧化物酶體介導(dǎo)的生物合成為鐵死亡時脂質(zhì)過氧化提供了另一種多不飽和脂肪酸來源。不同的脂氧合酶（lipoxygenases）在介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化過程中具有背景依賴性（context-dependent）作用，從而產(chǎn)生促進(jìn)鐵死亡的過氧化氫AA-PE-OOH或Ada-PE-OOH。例如，脂氧合酶ALOX5、ALOXE3、ALOX15和ALOX15B對發(fā)生在不同類型中流（BJeLR、HT-1080或PANC1細(xì)胞）來源的人類細(xì)胞系中的鐵死亡起重要作用，其中ALOX15和ALOX12介導(dǎo)H1299細(xì)胞（非小細(xì)胞肺ai細(xì)胞系）中p53誘導(dǎo)的鐵死亡。鐵死亡表現(xiàn)為脂質(zhì)過氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因發(fā)生變化。貴州血液樣本鐵死亡檢測項(xiàng)目
鐵死亡性（ferroptotic）損傷可在zhongliu微環(huán)境中觸發(fā)炎癥相關(guān)的免疫抑制，從而有利于zhongliu的生長。鐵死亡大概費(fèi)用
索拉非尼是被批準(zhǔn)用于zhiliao不能切除的肝ai、晚期腎ai和分化型甲狀腺ai的多酪氨酸激酶抑制劑。在幾項(xiàng)惡性中流的臨床試驗(yàn)中，索拉非尼也被作為單一療法或與常規(guī)細(xì)胞毒療法聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行評估（表1）。索拉非尼可抑制多種細(xì)胞內(nèi)激酶（RAF、野生型和突變型BRAF）和細(xì)胞表面激酶（KIT、FLT3、RET、VEGFR1-3和PDGFRb）。一些研究表明，索拉非尼可通過靶向這些激酶在培養(yǎng)的前列腺ai細(xì)胞或肝ai細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡和自噬。然而，另一些肝、腎、肺或胰腺ai細(xì)胞的研究表明，索拉非尼的抗ai活性主要依賴于通過抑制systemxc?的活性來誘導(dǎo)鐵死亡，而不一定依賴于抑制其激酶靶標(biāo)。此外，一些臨床前和臨床研究表明，NFE2L2/MT1G的靶基因是索拉非尼耐藥的biomarker和contributor。MT1G的敲除可通過誘導(dǎo)人肝ai細(xì)胞發(fā)生鐵死亡以恢復(fù)對索拉非尼的抗ai活性。這些信息可能有助于制定克服中流產(chǎn)生對索拉非尼耐藥的策略。相反，高水平的ACSL4（鐵死亡的促進(jìn)劑）在體外與肝ai細(xì)胞對索拉非尼的敏感性呈正相關(guān)，提示抗糖尿病藥物羅格列酮（ACSL4抑制劑）可能干擾索拉非尼的抗ai活性。然而，在臨床環(huán)境中，鐵死亡和/或細(xì)胞凋亡對索拉非尼抗ai活性的貢獻(xiàn)程度仍不清楚。鐵死亡大概費(fèi)用