廣東鐵死亡項(xiàng)目

鐵死亡被認(rèn)為是通過(guò)細(xì)胞膜或者細(xì)胞器膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化損傷來(lái)殺傷細(xì)胞,但具體的亞細(xì)胞定位一直存在爭(zhēng)議.我們通過(guò)對(duì)阿霉素處理小鼠心臟組織進(jìn)行透射電子顯微鏡觀(guān)察,發(fā)現(xiàn)阿霉素小鼠的線(xiàn)粒體形態(tài)發(fā)生明顯變化,后續(xù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)ATP生成與線(xiàn)粒體膜電位均明顯下降;而這些變化均能被Fer-1所恢復(fù).盡管之前有文獻(xiàn)提示鐵死亡可能發(fā)生于細(xì)胞膜,但分離心肌線(xiàn)粒體后,我們發(fā)現(xiàn)鐵蓄積和脂質(zhì)過(guò)氧化在阿霉素作用后主要發(fā)生在心肌細(xì)胞的線(xiàn)粒體而不是細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中.與傳統(tǒng)的抗氧化劑TEMPO相比,經(jīng)改造而特異富集于線(xiàn)粒體的MitoTEMPO可有效抑制鐵死亡,保護(hù)心臟功能,從而更加明確了線(xiàn)粒體損傷與心臟損傷在阿霉素模型中的因果關(guān)系。在小鼠模型中，RSL3被證明能誘導(dǎo)纖維肉瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。廣東鐵死亡項(xiàng)目

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是單純性脂肪肝進(jìn)展至肝硬化的中間階段，目前尚不清楚單純性脂肪肝向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變的潛在機(jī)制。在NASH的發(fā)病機(jī)制中，脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚引起的氧化應(yīng)激被認(rèn)為是重要的起始因子，而代謝紊亂所致的鐵沉積也被認(rèn)為是NASH加重因素。因此，在NASH發(fā)病機(jī)制中可能存在鐵死亡。Tsurusaki等研究發(fā)現(xiàn)，在缺乏膽堿富含乙硫氨酸飲食小鼠模型中，應(yīng)用鐵死亡抑制劑可以抑制ALT、AST等肝損傷標(biāo)志物和TNFα、IL－6等炎癥細(xì)胞因子升高，其認(rèn)為鐵死亡是導(dǎo)致單純性脂肪肝發(fā)展為NASH的誘因。上海組織鐵死亡鐵死亡是一種鐵離子催化細(xì)胞膜不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化引發(fā)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式。

在鐵死亡過(guò)程中，多不飽和脂肪酸（PUFAs），特別是花生四烯酸和腎上腺素容易發(fā)生過(guò)氧化，導(dǎo)致脂質(zhì)雙層被破壞，影響膜功能。細(xì)胞膜中多不飽和脂肪酸的生物合成和改造需要ACSL4和LPCAT3酶。ACSL4催化游離花生四烯酸或腎上腺素酸分別與輔酶A結(jié)合形成衍生物AA-CoA或Ada-CoA，然后LPCAT3促進(jìn)它們的酯化反應(yīng)生成膜磷脂酰乙醇胺，產(chǎn)生AA-PE或Ada-PE。ACSL3將單不飽和脂肪酸（MUFAs）轉(zhuǎn)化為?；o酶A酯，結(jié)合到膜磷脂中，從而保護(hù)ai細(xì)胞免受鐵死亡的侵襲。AMPK介導(dǎo)的beclin 1磷酸化通過(guò)抑制還原型谷胱甘肽（GSH）的產(chǎn)生來(lái)促進(jìn)鐵死亡，而AMPK介導(dǎo)的ACAC磷酸化則通過(guò)限制多不飽和脂肪酸（PUFA）的產(chǎn)生來(lái)抑制鐵死亡。

Nod樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體是機(jī)體固有免疫防御系統(tǒng)的重要組成部分，可以通過(guò)產(chǎn)生炎癥因子引起炎癥反應(yīng)，與許多炎癥性疾病密切相關(guān)，其在糖尿病心肌?。―CM）等心血管疾病中也發(fā)揮重要作用。NLRP3可被線(xiàn)粒體ROS激huo，形成NLRP3-ASC-pro-caspase-1炎癥小體復(fù)合物，活化的caspase-1切割焦亡效應(yīng)物GasderminD（GSDMD）蛋白，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡發(fā)生，因此抑制線(xiàn)粒體ROS和NLRP3炎癥小體生成，減少心肌細(xì)胞焦亡，可能對(duì)DCM心肌損傷具有重要的保護(hù)意義。鐵死亡是另一種與氧化應(yīng)激密切相關(guān)并以ROS的產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化為特征的程序性細(xì)胞死亡方式。線(xiàn)粒體通過(guò)調(diào)控鐵、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)和能量代謝等過(guò)程參與調(diào)控鐵死亡的發(fā)生，鐵死亡抑制劑減輕棕櫚酸誘導(dǎo)的H9C2心肌細(xì)胞和原代新生大鼠心肌細(xì)胞損傷，抑制鐵死亡可能是減輕心肌細(xì)胞損傷的重要靶點(diǎn)。與經(jīng)典的細(xì)胞凋亡不同，鐵死亡過(guò)程中沒(méi)有細(xì)胞皺縮，染色質(zhì)凝集等現(xiàn)象，但會(huì)線(xiàn)粒體皺縮，脂質(zhì)過(guò)氧化增加。

RAS家族的ai基因（HRAS、NRAS和KRAS）是所有人類(lèi)aizheng中常見(jiàn)的突變。在發(fā)現(xiàn)Sotorasib之前，這些蛋白質(zhì)一直被認(rèn)為是“不可被用藥的”（undruggable）。Sotorasib是一種KRAS-G12C突變蛋白的直接抑制劑，在非小細(xì)胞肺ai患者中具有良好的活性，盡管對(duì)這種化合物的獲得性耐藥也很常見(jiàn)。另一種KRAS-G12C選擇性抑制劑——Adagrasib在KRAS-G12C陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺ai和其他實(shí)體中流患者中也表現(xiàn)出令人鼓舞的zhiliao活性。其他針對(duì)RAS信號(hào)的間接策略依賴(lài)于在尋找RAS依賴(lài)的生長(zhǎng)抑制劑或特定的細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的小分子。鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和RSL3已表現(xiàn)出對(duì)工程性（engineered）RAS突變的腫瘤細(xì)胞具有選擇性致死活性。對(duì)RAS或其下游信號(hào)分子（BRAF、MEK和ERK）的遺傳或藥物抑制逆轉(zhuǎn)了erastin和RSL3的抗ai活性，可能是因?yàn)橥蛔兊腞AS信號(hào)通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因（如TFRC、FTH1和FTL19）的表達(dá)而豐富了細(xì)胞的鐵存儲(chǔ)（ironpool）。直接用藥物如RSL3、六甲蜜胺或通過(guò)遺傳學(xué)的方法干擾GPX4的表達(dá)能誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。中國(guó)澳門(mén)樣本鐵死亡咨詢(xún)問(wèn)價(jià)

DHODH是區(qū)別于GPX4通路的一個(gè)鐵死亡抑制因子，抑制DHODH的表達(dá)可能是誘導(dǎo)鐵死亡的新策略。廣東鐵死亡項(xiàng)目

谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathioneperoxidase4，GPX4)是一種特殊的酶，可通過(guò)GSH清chu脂質(zhì)過(guò)氧化物。研究發(fā)現(xiàn)磷脂過(guò)氧化的發(fā)生依賴(lài)于GPX4活性的缺失，GPX4能特異性地抵抗鐵死亡對(duì)細(xì)胞膜脂的過(guò)氧化。Park等發(fā)現(xiàn)心肌梗死期間抑制GPX4會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。Mja等發(fā)現(xiàn)茄堿抑制GPX4的活性增加肝ai細(xì)胞中的脂質(zhì)ROS水平誘導(dǎo)鐵死亡。Hu等發(fā)現(xiàn)GPX4可保護(hù)造血干細(xì)胞，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制鐵死亡發(fā)生。因此，抑制GPX4可以促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累，誘發(fā)鐵死亡。廣東鐵死亡項(xiàng)目