鐵在人體中通常以三價鐵（Fe3+）形式存在，在一些酶和轉(zhuǎn)運蛋白的作用下其從循環(huán)系統(tǒng)進入到細(xì)胞質(zhì)和線粒體內(nèi)變成具有氧化還原活性的二價鐵（Fe2+），這些活性鐵會通過芬頓反應(yīng)催化產(chǎn)生ROS，鐵依賴產(chǎn)生的ROS與脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。此外，GSH消耗誘導(dǎo)的Gpx4失活所導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化也參與鐵死亡。有研究顯示，在大約三分之一的成年非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者中可觀察到肝臟鐵儲備的增加，其可通過增加氧化應(yīng)激和脂質(zhì)代謝來促進疾病的發(fā)生和進展。鐵死亡是由GPX4清chu過氧化物能力不足和/或脂質(zhì)過氧化反應(yīng)過強造成脂質(zhì)過氧化物集聚，誘發(fā)細(xì)胞死亡。貴州組織樣本鐵死亡項目
在鐵死亡相關(guān)疾病中,臟器的缺血再灌注(ische[1]mia/reperfusion,I/R)損傷受到廣fan關(guān)注.2014年,德國Linkermann等人率先在國際上報道了鐵死亡參與腎臟缺血再灌注損傷的發(fā)生.幾乎同時,德國MarcusConrad課題組則發(fā)現(xiàn)抑制鐵死亡還可以明顯改善肝臟的缺血再灌注損傷.Gao等人建立了離體(exvivo)的小鼠心臟缺血再灌注模型,發(fā)現(xiàn)通過抑制谷氨酰胺代謝從而抑制鐵死亡可以減輕損傷.為進一步明確鐵死亡在其中的作用,我們以小鼠為實驗對象建立在體(invivo)心肌缺血再灌注模型,發(fā)現(xiàn)給予鐵死亡抑制劑可明顯減輕缺血再灌注導(dǎo)致的急性和慢性心臟損傷,為防治相關(guān)疾病提供了前景光明的新思路和新策略。浙江動物細(xì)胞樣本鐵死亡參考價鐵死亡抑制蛋白1(FSP1)，之前被稱為凋亡誘導(dǎo)因子線粒體2，是一個抵抗鐵死亡的關(guān)鍵蛋白。
索拉非尼已被廣fan用于臨床，但zhiliao效果短暫，幾乎所有患者在應(yīng)用索拉非尼的幾個月內(nèi)就出現(xiàn)耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼耐藥與鐵死亡密切相關(guān):索拉非尼激huop62－Keap1－NRF2途徑增加肝ai細(xì)胞鐵死亡抗性；Sun等發(fā)現(xiàn)索拉非尼激huoNRF2后，上調(diào)金屬硫蛋白－1G，金屬硫蛋白－1G通過阻斷GSH耗竭介導(dǎo)的肝ai細(xì)胞脂質(zhì)過氧化而發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用；Bai等證明在索拉非尼作用下的肝ai細(xì)胞，由于NRF2失活和隨后ROS集聚，sigma受體表達被動上調(diào)并通過減少GSH消耗拮抗鐵死亡;另一方面，該研究團隊?wèi)?yīng)用氟哌啶醇，一種sigma受體拮抗劑，確證其可以協(xié)同索拉非尼促進肝ai細(xì)胞鐵死亡。
抑制抗氧化系統(tǒng)也是誘導(dǎo)鐵死亡的重要途徑之一,抗氧化系統(tǒng)包括谷胱甘肽還原酶/谷胱甘肽/谷胱甘肽過氧化物酶(GR/GSH/GPx),有研究發(fā)現(xiàn)一種甲萘二酮羧酸衍生物6-[2-(3-甲基)-萘醌基]己酸(NQA),能夠抑制細(xì)胞內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)。通過配位組裝過程構(gòu)建了Fe3+和NQA的自組裝納米粒,不jin能夠釋放鐵離子通過Fenton反應(yīng)提高體內(nèi)ROS水平,釋放的NQA還能夠明顯抑制體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)(GR/GSH/GPx),能夠在雙途徑中誘導(dǎo)鐵死亡,明顯地遏制了中流的生長、轉(zhuǎn)移和耐藥。與之相似,Xu等設(shè)計了一個pH敏感的金屬有機納米反應(yīng)器,同時負(fù)載生物堿蓽拔酰胺。制備的納米粒進入偏酸性的中流細(xì)胞內(nèi)后會快速地釋放蓽拔酰胺,蓽拔酰胺能夠下調(diào)GSH,抑制體內(nèi)抗氧化系統(tǒng),加速誘導(dǎo)鐵死亡,提供了一種新型高效的zhiliao方案。靶向抑制DMT1可限制鐵外流，增加細(xì)胞內(nèi)鐵水平，誘發(fā)鐵死亡。
NFE2L2還可通過反式j(luò)ihuo與鐵代謝（包括SLC40A1、MT1G、HMOX1和FTH1）、GSH代謝（包括SLC7A11、GCLM和CHAC1）以及ROS解du酶（包括TXNRD1、AKR1C1、AKR1C2和AKR1C3、SESN2、GSTP1和NQO1）有關(guān)的幾個細(xì)胞保護基因來限制鐵死亡過程中的氧化損傷。NFE2L2的功能獲得性（gain-of-function）突變或KEAP1的功能喪失性（loss-of-function）突變進一步增加了氧化應(yīng)激反應(yīng)的復(fù)雜性，這反過來可能會影響對鐵死亡的抵抗力。NFE2L2在鐵死亡抵抗中的作用以及NFE2L2抑制劑（如胡蘿卜醇和胡蘆巴堿）在增強鐵死亡zhiliao方面的zhiliao潛力需要在臨床前和臨床研究中進一步解決。鐵死亡可通過透射電鏡直接觀察細(xì)胞形態(tài)。河北動物細(xì)胞樣本鐵死亡檢測項目
多聚不飽和脂肪酸(PUFA)的積累是鐵死亡的標(biāo)志。貴州組織樣本鐵死亡項目
相比于傳統(tǒng)的細(xì)胞死亡,獨特的誘導(dǎo)機制使鐵死亡用于抗中流zhiliao具有巨大的潛在優(yōu)勢。特別是,對傳統(tǒng)zhiliao方法有抵抗力或有很高轉(zhuǎn)移傾向的ai細(xì)胞對于鐵死亡敏感,基于鐵死亡的zhiliao能夠展示出更好的zhiliao效果。2012年,Dixon等使用“ferroptosis”一詞來描述這種由鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化物積累引起的細(xì)胞死亡類型。盡管鐵死亡的概念開始是由Stockwell提出的,但在這之前一些物質(zhì)已被發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)鐵死亡。2003年,Dolma等在篩選各種化合物對中流細(xì)胞殺傷作用時,發(fā)現(xiàn)了新的化合物愛拉斯汀(erastin)可以特異性誘導(dǎo)Ras突變細(xì)胞的死亡。在該過程中,中流細(xì)胞以不同于傳統(tǒng)的凋亡方式發(fā)生死亡。貴州組織樣本鐵死亡項目