細(xì)胞內(nèi)鐵離子的增加對于誘導(dǎo)鐵死亡至關(guān)重要,能與H2O2通過Fenton反應(yīng)生成有毒的羥基自由基,進(jìn)而與細(xì)胞內(nèi)多不飽和脂肪酸反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧化物,誘導(dǎo)鐵死亡。近年來,人們設(shè)計(jì)了多種納米zhiliao策略來觸發(fā)中流細(xì)胞中Fenton反應(yīng)的發(fā)生,包括基于納米遞藥系統(tǒng)遞送高性能的納米催化劑或直接遞送Fenton反應(yīng)的反應(yīng)物(如鐵離子和H2O2)。其中,基于鐵離子的有機(jī)納米催化醫(yī)學(xué),特別是以鐵離子為核xin的納米有機(jī)金屬框架(metalorganicframework,MOF)的構(gòu)建是一種比較常見的策略。Xu等設(shè)計(jì)了一種以Fe2+為基礎(chǔ)的納米MOF,將Fe2+遞送到中流細(xì)胞,觸發(fā)Fenton反應(yīng)并產(chǎn)生過量的活性氧。所獲得的納米級MOF由乙酸亞鐵和有機(jī)配體(BDC-NH2)構(gòu)成,其在正常的生物介質(zhì)和pH中具有良好的穩(wěn)定性,而在中流酸性微環(huán)境中發(fā)生特異性響應(yīng)降解并釋放Fe2+,釋放的Fe2+能夠催化Fenton反應(yīng)并產(chǎn)生大量ROS誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。青蒿琥酯可以誘導(dǎo)胰腺ai細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。新疆樣本鐵死亡項(xiàng)目
索拉非尼已被廣fan用于臨床，但zhiliao效果短暫，幾乎所有患者在應(yīng)用索拉非尼的幾個(gè)月內(nèi)就出現(xiàn)耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼耐藥與鐵死亡密切相關(guān):索拉非尼激huop62－Keap1－NRF2途徑增加肝ai細(xì)胞鐵死亡抗性；Sun等發(fā)現(xiàn)索拉非尼激huoNRF2后，上調(diào)金屬硫蛋白－1G，金屬硫蛋白－1G通過阻斷GSH耗竭介導(dǎo)的肝ai細(xì)胞脂質(zhì)過氧化而發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用；Bai等證明在索拉非尼作用下的肝ai細(xì)胞，由于NRF2失活和隨后ROS集聚，sigma受體表達(dá)被動(dòng)上調(diào)并通過減少GSH消耗拮抗鐵死亡;另一方面，該研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用氟哌啶醇，一種sigma受體拮抗劑，確證其可以協(xié)同索拉非尼促進(jìn)肝ai細(xì)胞鐵死亡。甘肅細(xì)胞樣本鐵死亡檢測服務(wù)1,2-二氧戊環(huán)作為誘導(dǎo)鐵死亡的有機(jī)過氧化物，通過作用于鐵離子以及失活GPX4促使細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。
這些研究擴(kuò)展了AMPK的已知功能，并揭示了該激酶作為一個(gè)能量傳感器的作用，它通過調(diào)控不同下游底物的磷酸化來決定細(xì)胞的命運(yùn)。過氧化物酶體介導(dǎo)的生物合成為鐵死亡時(shí)脂質(zhì)過氧化提供了另一種多不飽和脂肪酸來源。不同的脂氧合酶（lipoxygenases）在介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化過程中具有背景依賴性（context-dependent）作用，從而產(chǎn)生促進(jìn)鐵死亡的過氧化氫AA-PE-OOH或Ada-PE-OOH。例如，脂氧合酶ALOX5、ALOXE3、ALOX15和ALOX15B對發(fā)生在不同類型中流（BJeLR、HT-1080或PANC1細(xì)胞）來源的人類細(xì)胞系中的鐵死亡起重要作用，其中ALOX15和ALOX12介導(dǎo)H1299細(xì)胞（非小細(xì)胞肺ai細(xì)胞系）中p53誘導(dǎo)的鐵死亡。幾種膜電子傳遞蛋白，特別是POR和NADPH氧化酶（NOxs）參與了鐵死亡的脂質(zhì)過氧化過程中ROS的產(chǎn)生。在其他情況下，哺乳動(dòng)物的線粒體電子傳輸鏈和三羧酸循環(huán)，再加上谷氨酰胺分解和脂質(zhì)合成信號，都參與了鐵死亡的誘導(dǎo)，盡管線粒體在鐵死亡中的作用目前仍有爭議。當(dāng)新的治療方法可用時(shí)，進(jìn)一步評估脂質(zhì)過氧化調(diào)節(jié)基因在不同類型中流中的表達(dá)譜對于指導(dǎo)患者的篩選至關(guān)重要。
除觸發(fā)Fenton反應(yīng)、抑制GPX-4活性和抑制systemXc活性等常見誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡途徑外,直接下調(diào)GSH、抑制GR、外源補(bǔ)充不飽和脂肪和脂質(zhì)過氧化物以及多種策略的聯(lián)合誘導(dǎo)等其他策略也可以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。納米酶在中流催化zhiliao中具有廣闊的應(yīng)用前景,Meng等提出了一個(gè)黃鐵礦過氧化物納米酶,與經(jīng)典Fe3O4納米酶和天然過氧化物酶相比,黃鐵礦納米酶不jin能夠高效產(chǎn)生H2O2,還能催化還原型GSH到氧化態(tài)GSH(GSSG)。因此,黃鐵礦納米酶具有雙重的活性,在產(chǎn)生豐富的?OH的同時(shí)還消耗還原型谷胱甘肽,明顯誘導(dǎo)中流細(xì)胞發(fā)生凋亡及鐵死亡。鐵死亡的實(shí)質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)氧化物代謝障礙，在鐵離子催化作用下代謝發(fā)生異常。
遺傳性血色素沉著病(hereditaryhemochromatosis，HH)是遺傳性系統(tǒng)性鐵過載，鐵沉積在各個(gè)qi官中，通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS，引起氧化損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，包括肝硬化、糖尿病和心臟病。臨床前研究顯示，HH小鼠模型肝內(nèi)鐵過載可以誘發(fā)肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞鐵死亡。酒精性肝病(alcoholrelatedliverdisease，ALD)是由于長期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病。Yin等在比較乙醇喂養(yǎng)的敲除SIRT1小鼠與野生型小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，敲除SIRT1會加重脂質(zhì)代謝異常，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)過氧化。這些特點(diǎn)提示ALD患者存在鐵死亡的關(guān)鍵特征。在GPX4低表達(dá)的細(xì)胞系中加入DHODH抑制劑布喹那(BQR)能夠誘導(dǎo)鐵死亡。福建鐵死亡咨詢問價(jià)
細(xì)胞內(nèi)PUFA的含量決定了鐵死亡的發(fā)展程度。新疆樣本鐵死亡項(xiàng)目
鐵死亡的實(shí)質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)氧化物代謝障礙，在鐵離子催化作用下代謝發(fā)生異常，當(dāng)細(xì)胞抗氧化能力減弱，脂質(zhì)活性氧堆積，使細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡?；A(chǔ)研究中經(jīng)常涉及到對多種細(xì)胞死亡方式的研究，如細(xì)胞自噬、凋亡、焦亡等。細(xì)胞鐵死亡是近幾年才被發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡方式，目前對它的形態(tài)學(xué)、生物學(xué)、機(jī)制通路有了部分了解，但鐵死亡過程涉及多種機(jī)制，受到信號通路的精密調(diào)控，鐵死亡與疾病的發(fā)生有何種聯(lián)系，是否與其他細(xì)胞死亡方式聯(lián)合介導(dǎo)疾病的進(jìn)展，因此，進(jìn)一步深入研究鐵死亡的作用機(jī)理，研究其在不同疾病類型中的作用，對尋找相關(guān)疾病的zhiliao靶點(diǎn)、靶向藥物的研發(fā)具有重要意義。新疆樣本鐵死亡項(xiàng)目