研究選用瓜蔞、薤白、皂角刺、忍冬藤、紅曲、三七、xue竭研制出化痰活xue解du方。研究顯示，該方具有明顯的降低xue脂、抑制炎癥因子釋放和xue小板聚集、促進內(nèi)皮再生、保護管壁等作用。同時，化痰活xue解du方能明顯下調(diào)xue清IL-1β、IL-18等炎癥因子水平。動物實驗還發(fā)現(xiàn)，該方可抑制支架植入處xue管新生動脈粥樣ying化的發(fā)生，有效減少支架植入術(shù)后不良事件。因此，我們推測化痰活xue解du方可通過抑制NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡發(fā)揮抗yanzhiliaoAS的作用。糖尿病小鼠左心室中Kcnq1ot1表達升高，可結(jié)合miR-214-3p促進心臟成纖維細(xì)胞焦亡，加重小鼠心臟纖維化。...

肝纖維化是慢性肝損傷之后的修復(fù)過程，其主要特征是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成和降解失衡，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)在肝臟內(nèi)的過度沉積。HSC是肝纖維化細(xì)胞的主要類型，HSC增殖和活化是肝纖維化的一個關(guān)鍵步驟。細(xì)胞焦亡與HSC活化密切相關(guān)，細(xì)胞焦亡導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)可促使HSC活化進而推動肝纖維化。NLRP3炎癥小體在HSC活化和肝纖維化可能起到直接的作用，NLRP3炎癥小體持續(xù)ji活能夠上調(diào)NLRP3基因敲入小鼠HSC活化標(biāo)志物α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）和Ⅰ型膠原的表達。腸道內(nèi)革蘭氏陰性菌入血，感ran肝引起非經(jīng)典途徑細(xì)胞焦亡，參與肝缺血再灌注損傷。上海樣本細(xì)胞焦亡參考價格細(xì)胞焦亡的形態(tài)特點與其他程序...

在感ran過程中，機體可通過激huo炎癥小體，進而切割半胱氨酸酶-1(caspase-1)使其活化，活化的caspase-1切割gasderminD (GSDMD)，使其在胞膜上形成gasdermin孔；同時活化的caspase-1可切割I(lǐng)L-18和IL-1β的前體產(chǎn)生成熟的IL-18和IL-1β，從gasdermin孔流出，引起炎癥反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)通過gasdermin孔進行交換，使細(xì)胞體積增大，導(dǎo)致膜破裂，完成清chu感ran細(xì)胞，破壞病原體的免疫應(yīng)答過程，且焦亡過程還可清chu已逃避炎癥小體識別的感ran細(xì)胞。例如，鼠傷寒沙門氏菌和單核細(xì)胞增生性李斯特菌引起宿主感ran時，可通過表達特...

在經(jīng)典焦亡途徑中，NLRP3炎癥小體是一個關(guān)鍵分子，由NLRP3蛋白，ASC和pro-Caspase-1組成。NLRP3炎癥小體在受到胞外信號刺激后引起自身的寡聚化，然后通過ASC募集pro-Caspase-1，此時Caspase-1酶原發(fā)生自體水解形成四聚體，成為具有活性的Caspase-1，進而裂解GSDMD形成含有N端結(jié)構(gòu)域的N-GSDMD，與細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇結(jié)合造成細(xì)胞膜穿孔，釋放大量炎性介質(zhì)等細(xì)胞內(nèi)容物引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡的發(fā)生；另一方面，活化的Caspase-1對pro-IL-1β和pro-IL-18的前體進行切割，形成成熟的IL-1β和IL-18并釋放到細(xì)胞外，進而募集...

GasderminE在胎盤、腦、心臟、腎臟、耳蝸、腸和IgE引發(fā)的肥大細(xì)胞中表達。此外有研究顯示，因化療藥物、腫瘤壞死因子和病毒感ran等而被激huo的caspase-3可以特異性地剪切g(shù)asderminE從而引起細(xì)胞膜小孔的形成以及細(xì)胞的溶解死亡導(dǎo)致細(xì)胞焦亡，表明在特定細(xì)胞類型中由特定的gasdermin分子執(zhí)行細(xì)胞死亡功能。這一發(fā)現(xiàn)改變了我們對程序性細(xì)胞死亡的理解，因為caspase-3一直被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡的標(biāo)志。GasderminE的表達或表達水平?jīng)Q定了caspase-3激huo細(xì)胞的細(xì)胞死亡形式，高表達gasderminE的細(xì)胞通過諸如化療藥物的”凋亡刺激”而發(fā)生細(xì)胞焦亡，缺乏足夠ga...

Song等證明lncＲNAMALAT1在高糖處理的人內(nèi)皮細(xì)胞EA．hy926中表達上調(diào)，lncＲNAMALAT1通過上調(diào)NLＲP3促進EA．hy926細(xì)胞焦亡，敲減lncＲNAMALAT1則明顯抑制高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞焦亡;在探尋lncＲNAMALAT1促細(xì)胞焦亡的分子機制時，研究發(fā)現(xiàn)miＲ-22是lncＲNAMALAT1的一個分子靶標(biāo)，miＲ-22與lncＲNAMALAT1呈負(fù)相關(guān)，過表達miＲ-22可抑制lncＲNAMALAT1促內(nèi)皮細(xì)胞的焦亡作用。lncＲNAMALAT1通過競爭結(jié)合miＲ-22影響NLＲP3表達，從而促進高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞焦亡。此外，miＲ-103通過BNIP3介導(dǎo)的自噬...

JIANG等人發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控膠質(zhì)瘤U87和T98G細(xì)胞中微小RNA（microRNA，miRNA）的表達，使炎性小體下游的效應(yīng)蛋白caspase-1表達增加，從而誘發(fā)細(xì)胞焦亡，分泌促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18，形成促炎性微環(huán)境，進而促進膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展。KARKI等人發(fā)現(xiàn)，NLR家族pyrin域蛋白3（NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎性小體是目前所研究較深入的一種炎性小體，可被多種病原體及其成分或產(chǎn)物激huo，也可被內(nèi)源性損傷信號或環(huán)境致病因子激huo。NLRP3炎性小體誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡產(chǎn)生的IL-18，可以減弱地塞mi松誘導(dǎo)的細(xì)胞凋...

細(xì)胞焦亡作為一種細(xì)胞程序性死亡方式得到越來越多的關(guān)注。當(dāng)機體受到細(xì)菌、病毒等病原微生物感ran時，體內(nèi)吞噬細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞可識別并清chu感ran物質(zhì)。當(dāng)宿主識別自身受損部位啟動先天性免疫應(yīng)答過程時則會觸發(fā)細(xì)胞壞死、凋亡或焦亡。細(xì)胞焦亡是由炎癥小體參與的依賴炎性半胱氨酸酶(caspase)的一種新的細(xì)胞程序性死亡方式。焦亡細(xì)胞同時具有凋亡和壞死的細(xì)胞特征，主要表現(xiàn)為Annexin V染色陽性，細(xì)胞核皺縮、細(xì)胞膜成孔，進一步導(dǎo)致細(xì)胞腫脹破裂、釋放細(xì)胞內(nèi)容物，分泌炎性細(xì)胞因子，引起炎性反應(yīng)。退變髓核中的焦亡相關(guān)蛋白活化的caspase-1、GSDMD、白細(xì)胞介素1β表達水平明顯高于正常髓...

既往研究發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣ying化（AS）患者xue管斑塊中細(xì)胞焦亡相關(guān)指標(biāo)呈高表達。AS患者普遍xue脂代謝異常，xue液中過多的低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）極易氧化為ox-LDL，后者是致AS關(guān)鍵分子。AS與細(xì)胞焦亡都與炎癥密切相關(guān)，炎癥是細(xì)胞焦亡與AS聯(lián)系的橋梁。已有研究證實ox-LDL可以誘導(dǎo)EC和巨噬細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡，因此在AS中ox-LDL也是引發(fā)細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵分子。AS斑塊組織中可能發(fā)生細(xì)胞焦亡的主要是EC、巨噬細(xì)胞和VSMC，由于這些細(xì)胞焦亡發(fā)生時釋放的炎性因子和其他細(xì)胞分子促進了AS的進展并影響著斑塊的穩(wěn)定性。細(xì)胞焦亡關(guān)鍵分子NLRP3炎...

在細(xì)胞焦亡途徑中有兩個關(guān)鍵成分，炎癥小體和GSDMD。LPS、細(xì)菌、病毒等病原相關(guān)分子模式和ATP等損傷相關(guān)分子模式均可激huo炎癥小體。炎癥小體由多個蛋白構(gòu)成，其中包括NLR蛋白、接頭蛋白ASC和炎性半胱氨酸蛋白酶-1蛋白。炎癥小體通過NLR蛋白識別上游信號后，活化caspase-1，將信號傳遞至下游執(zhí)行蛋白GSDMD，其N端的抑制結(jié)構(gòu)被解除，在細(xì)胞膜上形成gasdermin孔。該孔打破了正常質(zhì)膜的滲透屏障，中斷正常鈉、鉀離子交換，由濃度梯度驅(qū)動的力量使鉀離子流向細(xì)胞外去中和電子，鈉離子也依靠其濃度梯度和電梯度被大量吸引進入細(xì)胞，進而使大量水進入細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞體積增大。非編碼RNA可調(diào)節(jié)細(xì)胞...

邵峰院士的團隊又在細(xì)胞焦亡研究領(lǐng)域取得了新的突破，揭示了另一種Gasdermin家族蛋白GSDME引起細(xì)胞焦亡的機制。這一發(fā)表在《自然》雜志上的發(fā)現(xiàn)對ai癥zhiliao（尤其是化療）的研究和開發(fā)具有重要指導(dǎo)意義。不同于GSDMD，GSDME*能被caspase-3所切割，釋放出可導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔的N端片段。Caspase-3則可被腫瘤壞死因子-α（TNFα）或化療藥物所激huo，引起細(xì)胞凋亡；如果此時細(xì)胞中也存在GSDME蛋白，則會使細(xì)胞從凋亡迅速轉(zhuǎn)入焦亡的進程，或者直接走向細(xì)胞焦亡。在人體的許多正常細(xì)胞中，都會有GSDME蛋白表達。如果對這些表達GSDME的正常細(xì)胞施以化療藥物，均會導(dǎo)致細(xì)胞...

利用脂質(zhì)體泄漏實驗，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)gasdermin N端結(jié)構(gòu)域能高效特異地破壞含有磷酸化磷脂酰肌醇或心磷脂的脂質(zhì)體。利用不同尺寸葡聚糖分子，他們發(fā)現(xiàn)破壞后的脂質(zhì)體只能允許小于10納米尺度的分子被釋放，該現(xiàn)象提示gasdermin N端結(jié)構(gòu)域有可能在脂膜上聚合形成規(guī)則的孔道。生化交聯(lián)實驗結(jié)果證實gasdermin N端結(jié)構(gòu)域在結(jié)合脂質(zhì)體或是在細(xì)胞焦亡中轉(zhuǎn)位上膜后都會發(fā)生高度聚合。利用負(fù)染電鏡的方法，他們***觀察到gasdermin N端結(jié)構(gòu)域能在特異磷脂或天然磷脂組成的膜形成很多蜂窩狀的孔道，這些孔道的內(nèi)徑約10-14納米。進一步的電鏡分析表明gasdermin N端結(jié)構(gòu)域在膜上形成16...

NLRP3炎癥小體及其介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡可能在As的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。miR-125a-5p抑制TETai基因家族成員2(TETmethylcytosinedioxygenase2，TET2)轉(zhuǎn)錄后水平表達，導(dǎo)致DNA甲基化異常，線粒體功能紊亂，ROS生成增加，并激huo核因子κB，促使NLRP3和Caspase-1活化從而誘導(dǎo)xue管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡。而Wang等人的報道，miR-125a-5p通過下調(diào)趨化因子4(chemokine4-like，CCL4)并抑制NLRP3、ASC Caspase-1和IL-1β表達從而抑制VSMC焦亡。Li等人研究證實miR-30c-5p下調(diào)xue管內(nèi)皮細(xì)胞FOX...

細(xì)胞焦亡是一種依賴于caspase-1和/或caspase-11并且具有促炎性質(zhì)的程序性細(xì)胞死亡，是機體在清chu病原感ran和收到內(nèi)源危險信號刺激時的重要免疫防御反應(yīng)。研究顯示GSDMD是細(xì)胞焦亡過程中的關(guān)鍵物質(zhì)，但其下游產(chǎn)物與細(xì)胞發(fā)生焦亡的關(guān)系仍有待研究。焦亡作為一種細(xì)胞的自我調(diào)控程序，是機體一種抑制內(nèi)、外源刺激的有力機制，然而在某些條件下焦亡過度激huo，反而會加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此對于細(xì)胞焦亡影響因素及激huo機制的深入研究，有助于進一步揭示細(xì)胞焦亡所涉及的分子機制，利于了解臨床上與細(xì)胞焦亡相關(guān)疾病的發(fā)生機制，為相關(guān)疾病的zhiliao提供全新的藥物靶點。細(xì)胞焦亡...

Gasdermin家族具有45%序列同源性，包括gasderminA、B、C、D、E、DFNB59。除DFNB59缺失具有成孔活性的結(jié)構(gòu)域以外，大部分都具有成孔活性，且jin在成孔結(jié)構(gòu)域(pore-forming domain，PFD)與抑制結(jié)構(gòu)域(repressing domain，RD)間存在不同的連接物，而PFD是功能結(jié)構(gòu)域，可誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，并形成PIT。研究表明，GSDMD可在免疫細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞中表達，由含242個氨基酸的氨基末端結(jié)構(gòu)域(即N端結(jié)構(gòu)域，gasdermin端，NT)通過一個含43個氨基酸的連接物與含199個氨基酸的碳末端結(jié)構(gòu)域(即C端，CT)組成。NT可以形成gasd...

當(dāng)前研究表明NLRP3炎性小體的重要生物學(xué)作用是調(diào)控細(xì)胞促炎因子IL-1β及IL-18的成熟和分泌，促進機體發(fā)生一系列的炎癥反應(yīng)，同時通過刺激Caspase-1ji活一類新的炎性的細(xì)胞死亡方法，也就是細(xì)胞焦亡。NLRP3炎癥小體是當(dāng)前研究很多的一類炎性體，和新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞炎性程序性死亡關(guān)系密切。它可以被很多不一樣的內(nèi)源性及外源性因素誘導(dǎo)，其中有李斯特菌、氣單胞菌屬、難溶性的晶體如二氧化硅、尿酸結(jié)晶、石棉等和細(xì)胞受損傷后的標(biāo)記物ATP。有研究表明SGT1、Hsp90、TXNIP及TRIM30、GPSM3等蛋白通過同NLRP3的相互影響也能夠讓NLRP3炎性小體活化。NLRP3（Nod[1]like...

炎性小體激huo的分子機制與焦亡的誘導(dǎo)發(fā)生需要兩步機制：第一步是啟動步驟，促炎因子如 proIL-1β、Nlrp3和caspase-11等的轉(zhuǎn)錄生成。第二步是激huo炎性復(fù)合物，炎性復(fù)合物包括NLR（NOD-like receptors，胞漿內(nèi)感受器）蛋白家族成員、銜接蛋白ASC/TMS1和Pro-Caspase-1，其中NLR蛋白家族成員中NLRP3是細(xì)胞焦亡中的主要炎性復(fù)合物。細(xì)胞焦亡屬于炎癥性死亡途徑，按激huo機制，可分為Caspase-1依賴和不依賴兩種途徑。兩種途徑都是通過切割GSDMD后形成N端游離的肽段，這一肽段會誘導(dǎo)細(xì)胞形成孔道并導(dǎo)致細(xì)胞破裂，釋放胞質(zhì)成分。兩種途徑都能同時誘...

ROG-ERS等指出，GSDMD缺失使Caspase-1不能引發(fā)進一步的焦亡，從而轉(zhuǎn)向Bid-Caspase-9-Caspase-3細(xì)胞凋亡途徑，該通路可進一步導(dǎo)致GSDMD依賴的細(xì)胞再次壞死或焦亡；對小鼠胚胎成纖維細(xì)胞NIH3T3細(xì)胞凋亡研究中發(fā)現(xiàn)RIP3蛋白的表達量是控制細(xì)胞凋亡或細(xì)胞壞死的關(guān)鍵，如果RIP3表達量高細(xì)胞則走向壞死路徑，RIP3表達量低細(xì)胞則走向凋亡路徑；如TAABAZDING等對巨噬細(xì)胞凋亡研究指出，絲氨酸肽酶DPP8和DPP9（DPP8/9）在缺乏焦磷酸介導(dǎo)底物GSDMD的情況下，Caspase-1激huoCaspase-3和Caspase-7并誘導(dǎo)凋亡，相反，在細(xì)胞凋...

細(xì)胞焦亡的發(fā)生依賴Caspase家族。根據(jù)人體參與細(xì)胞焦亡的Caspase蛋白不同，將激huo途徑分為Caspase-1依賴的經(jīng)典途徑和Caspase-4/5依賴的非經(jīng)典途徑。經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑有著共同的執(zhí)行蛋白GasderminD（GSDMD），Caspase1/4/5可剪切GSDMD蛋白氨基端，形成有活性的GSDMD-NT。GSDMD-NT可與細(xì)胞膜上的心磷脂、磷脂酰絲氨酸以及磷脂酰肌醇磷酸鹽特異性結(jié)合，通過形成孔道復(fù)合體破壞細(xì)胞膜完整性，促進細(xì)胞內(nèi)容物和炎癥因子的釋放引發(fā)細(xì)胞焦亡。細(xì)胞焦亡是人體固有免疫的一種調(diào)節(jié)機制，細(xì)胞通過膜表面模式識別受體（patternrecognitionre...

對于細(xì)胞焦亡的觀察可追溯到1986年，F(xiàn)RIEDLANDER等人用炭疽致死du素處理原代小鼠巨噬細(xì)胞后可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞死亡，并造成細(xì)胞內(nèi)容物的迅速釋放。2001年，COOKSON等人將依賴于半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（cysteine aspartic acid specific protease-1，caspase-1）的程序性死亡命名為細(xì)胞焦亡。Caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典焦亡途徑主要是當(dāng)細(xì)胞接受到異常信號[包括晶體物質(zhì)、細(xì)胞du素和細(xì)胞外三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）等]的刺激后，會形成由細(xì)胞質(zhì)內(nèi)模式識別受體參與并組裝的炎性小體，以激huocaspase...

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡方式之一，由細(xì)胞外死亡受體途徑和細(xì)胞內(nèi)線粒體死亡途徑共同調(diào)節(jié)，壞死的溶解物質(zhì)會引起細(xì)胞內(nèi)損傷相關(guān)分子模式的釋放，從而引起炎癥。主要表現(xiàn)為細(xì)胞固縮、染色質(zhì)和細(xì)胞質(zhì)濃縮、核破裂，形成凋亡小體，被周圍的巨噬細(xì)胞吞噬，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。當(dāng)機體不能有效清chu凋亡細(xì)胞時，已凋亡細(xì)胞會進一步發(fā)生繼發(fā)性壞死，表現(xiàn)為凋亡細(xì)胞的質(zhì)膜完整性逐漸喪失的過程。繼發(fā)性壞死一直被認(rèn)為是自發(fā)不受調(diào)控的過程，有研究表明，DFNA5可被caspase-3切割，進一步引發(fā)凋亡細(xì)胞的繼發(fā)性壞死。切割后的DFNA5 (GSDME)釋放出N末端片段，使凋亡細(xì)胞的胞膜成孔，進而發(fā)生類似于細(xì)胞焦亡的細(xì)胞壞死。近幾年，細(xì)...

炎癥小體通過AIM2識別到小鼠巨細(xì)胞病毒的雙鏈DNA后也能在體外誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。體內(nèi)研究則表明Aim2“一小鼠對巨細(xì)胞病毒易感。然而，這個易感性是來自于細(xì)胞焦亡、IL-1B還是IL-18，這有待進一步研究。相反地，在HIV感ran時細(xì)胞焦亡則起到了一個有害的作用。AIM2樣受體——IFN-1誘導(dǎo)蛋白16(IFll6)誘導(dǎo)未感ranHIV的CIM+T細(xì)胞發(fā)生焦亡，這被認(rèn)為是HIV清chu體內(nèi)CD4+T細(xì)胞的主要途徑；而且證實在這些CIM+T細(xì)胞中caspase-1表達增加，且IL-1B、IL-18的分泌均有明顯的增加。caspase-1和caspase-11/4/5是通過切割一個叫做Gasderm...

IL-1β和IL-18是重要的致炎因子，會導(dǎo)致局部劇烈的炎癥反應(yīng)[62]。既往研究已經(jīng)證實，冠狀動脈粥樣ying化斑塊的形成與炎癥反應(yīng)密不可分[63]，而細(xì)胞焦亡釋放的炎癥因子IL-1β和IL-18會造成局部的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，在冠xin病的發(fā)生中起重要作用。卡納單抗是炎癥因子IL-1β的單克隆抗體。特異性IL-1β單抗卡納單抗可以明顯降低心肌梗死患者心血管不良事件的發(fā)生率。此外，IL-1β能夠誘導(dǎo)可溶性生長刺激表達基因2蛋白的表達，加速急性心肌梗死后的心力衰竭，而依普利酮能夠拮抗這一效應(yīng)，提高左心功能。IL-18可加重心肌梗死后的心功能障礙，燈盞花素可通過降低體內(nèi)IL-18和細(xì)胞間黏附分子-1...

有學(xué)者認(rèn)為氣陰兩虛和細(xì)胞焦亡的發(fā)生也密切相關(guān)，痰瘀為標(biāo)，虛為本，中醫(yī)認(rèn)為正氣在內(nèi)，邪不能干，邪之所聚其氣必虛，機體氣陰兩虛，正氣不足，邪氣內(nèi)存，機體自我修復(fù)能力受損，體內(nèi)動態(tài)平衡紊亂，在外表現(xiàn)為多種疾病，這和焦亡發(fā)生的機制不謀而合，當(dāng)炎癥反應(yīng)無法控制過度的刺激應(yīng)答時，會出現(xiàn)炎性的程序性死亡，導(dǎo)致細(xì)胞組織受損。方顯明等研究了痰瘀患者血液黏稠度，研究表明痰瘀患者血液黏稠度較正常人高，血液循環(huán)慢則新陳代謝減緩，從而排出的體內(nèi)代謝廢物減少，導(dǎo)致了反復(fù)的局部炎癥。過度的焦亡使體內(nèi)的炎癥因子聚集，在體內(nèi)生成痰瘀的病理產(chǎn)物，如體內(nèi)氣陰兩虛，氣虛無法推動津液運行，使痰瘀更重，致使炎癥反應(yīng)再次發(fā)生。一些降糖藥可...

近日，一篇發(fā)表在國際雜志nature上的研究報告中，來自北京生命科學(xué)研究所的邵峰院士課題組報道發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡的重要蛋白GSDME(DFNA5)。該蛋白在中流化療藥物的作用下，通過caspase-3的切割作用獲得活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞焦亡，并在化療藥物對正常組織的毒副作用中扮演重要角色。此前邵峰院士已經(jīng)發(fā)表了有關(guān)文章證明GSDMD蛋白在細(xì)胞焦亡中的重要作用，此次，他們關(guān)注的是與GSDMD屬于同一蛋白家族的GSDME蛋白。GSDME是非常古老而保守的蛋白，斑馬魚中的GSDME蛋白與人中的有50%的相似性，說明GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在進化上是保守且重要的。進一步實驗證明，GSDME在TNFa和CH...

在細(xì)胞焦亡途徑中有兩個關(guān)鍵成分，炎癥小體和GSDMD。LPS、細(xì)菌、病毒等病原相關(guān)分子模式和ATP等損傷相關(guān)分子模式均可激huo炎癥小體。炎癥小體由多個蛋白構(gòu)成，其中包括NLR蛋白、接頭蛋白ASC和炎性半胱氨酸蛋白酶-1蛋白。炎癥小體通過NLR蛋白識別上游信號后，活化caspase-1，將信號傳遞至下游執(zhí)行蛋白GSDMD，其N端的抑制結(jié)構(gòu)被解除，在細(xì)胞膜上形成gasdermin孔。該孔打破了正常質(zhì)膜的滲透屏障，中斷正常鈉、鉀離子交換，由濃度梯度驅(qū)動的力量使鉀離子流向細(xì)胞外去中和電子，鈉離子也依靠其濃度梯度和電梯度被大量吸引進入細(xì)胞，進而使大量水進入細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞體積增大。炎癥小體在焦亡發(fā)生過程...

對于細(xì)胞焦亡的觀察可追溯到1986年，F(xiàn)RIEDLANDER等人用炭疽致死du素處理原代小鼠巨噬細(xì)胞后可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞死亡，并造成細(xì)胞內(nèi)容物的迅速釋放。2001年，COOKSON等人將依賴于半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（cysteine aspartic acid specific protease-1，caspase-1）的程序性死亡命名為細(xì)胞焦亡。Caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典焦亡途徑主要是當(dāng)細(xì)胞接受到異常信號[包括晶體物質(zhì)、細(xì)胞du素和細(xì)胞外三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）等]的刺激后，會形成由細(xì)胞質(zhì)內(nèi)模式識別受體參與并組裝的炎性小體，以激huocaspase...

細(xì)胞焦亡潛在靶點的GO富集分析結(jié)果顯示，潛在靶點參與的生物過程主要為脂多糖反應(yīng)、對細(xì)菌來源分子的反應(yīng)、I-κB激酶/NF-κB信號傳導(dǎo)等。有研究發(fā)現(xiàn)，抑制脂多糖可通過非經(jīng)典途徑抑制細(xì)胞焦亡發(fā)生，其機制是外膜囊和冠苷基結(jié)合蛋白介導(dǎo)脂多糖直接與胞內(nèi)Caspases家族受體結(jié)合，脂多糖可誘導(dǎo)Caspases激huo，進而導(dǎo)致GSDMD發(fā)生裂解，而病原體和危險相關(guān)分子模式可與胞膜上Toll樣受體共同影響核因子-κB（NF-κB），觸發(fā)炎性小體轉(zhuǎn)錄，炎性小體可介導(dǎo)焦亡發(fā)生。潛在靶點主要與膜筏、膜微區(qū)、膜區(qū)等細(xì)胞組分相關(guān)，提示細(xì)胞焦亡形成過程中，孔洞形成位置可能與潛在靶點作用相關(guān)。脂多糖可以誘導(dǎo)髓核細(xì)胞焦...

研究證明，AIM2炎癥小體也參與了產(chǎn)單核細(xì)胞增生李斯特菌感ran時caspase-1的活化。而在AIM2敲除組中，caspase-11被活化，同樣也發(fā)生了焦亡現(xiàn)象，說明在AIM2不存在的情況下，還存在其他的補償機制來執(zhí)行焦亡信號。AIM2與NLRP3在李斯特菌感ran巨噬細(xì)胞時共同發(fā)揮重要作用，他們是通過激huocaspase-1/11來引起細(xì)胞焦亡。而焦亡發(fā)生是由GSDMD參與的。為了證實GSDMD在感ran中的作用，劉星等構(gòu)建了GSDMD-NT、4A-mutant GSDMD-NT、GSDMD-CT、GSDMD四種構(gòu)建體，分別設(shè)立大腸桿菌感ran組以及金黃色葡萄球菌感ran組，5 min后...

非經(jīng)典的細(xì)胞焦亡途徑：除caspase-1，鼠源巨噬細(xì)胞中caspase-11 (人源中的caspase-4/5)也可以在胞內(nèi)作為受體特異性結(jié)合LPS。大腸埃希菌、鼠傷寒沙門菌和福氏志賀菌等多種革蘭陰性菌的LPS通過TLR4遞送到胞質(zhì)中并激huocaspase-11?；罨腸aspase-11可裂解GSDMD，使GSDMD的N端活化引起細(xì)胞焦亡；同時活化的caspase-11開啟pannexin-1通道，誘導(dǎo)K+外流，激huoNLRP3炎癥小體，促進IL-1β釋放。此外，ATP還可通過被切割的pannexin-1區(qū)域以自分泌或旁分泌方式與P2X7受體結(jié)合，打開P2X7孔，促進焦亡。炎癥小體雖參...