細(xì)胞焦亡作為一種細(xì)胞程序性死亡方式得到越來(lái)越多的關(guān)注。當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌、病毒等病原微生物感ran時(shí)，體內(nèi)吞噬細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞可識(shí)別并清chu感ran物質(zhì)。當(dāng)宿主識(shí)別自身受損部位啟動(dòng)先天性免疫應(yīng)答過(guò)程時(shí)則會(huì)觸發(fā)細(xì)胞壞死、凋亡或焦亡。細(xì)胞焦亡是由炎癥小體參與的依賴炎性半胱氨酸酶(caspase)的一種新的細(xì)胞程序性死亡方式。焦亡細(xì)胞同時(shí)具有凋亡和壞死的細(xì)胞特征，主要表現(xiàn)為Annexin V染色陽(yáng)性，細(xì)胞核皺縮、細(xì)胞膜成孔，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞腫脹破裂、釋放細(xì)胞內(nèi)容物，分泌炎性細(xì)胞因子，引起炎性反應(yīng)。退變髓核中的焦亡相關(guān)蛋白活化的caspase-1、GSDMD、白細(xì)胞介素1β表達(dá)水平明顯高于正常髓核。福建動(dòng)物組織樣本細(xì)胞焦亡咨詢問(wèn)價(jià)
近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志nature上的研究報(bào)告中，來(lái)自北京生命科學(xué)研究所的邵峰院士課題組報(bào)道發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡的重要蛋白GSDME(DFNA5)。該蛋白在中流化療藥物的作用下，通過(guò)caspase-3的切割作用獲得活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞焦亡，并在化療藥物對(duì)正常組織的毒副作用中扮演重要角色。此前邵峰院士已經(jīng)發(fā)表了有關(guān)文章證明GSDMD蛋白在細(xì)胞焦亡中的重要作用，此次，他們關(guān)注的是與GSDMD屬于同一蛋白家族的GSDME蛋白。GSDME是非常古老而保守的蛋白，斑馬魚(yú)中的GSDME蛋白與人中的有50%的相似性，說(shuō)明GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在進(jìn)化上是保守且重要的。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，GSDME在TNFa和CHX的誘導(dǎo)下，被caspase-3特異性的切割D270A位點(diǎn)而斷成兩部分并獲得活性。斷裂后的GSDME蛋白的N端蛋白具有打孔活性，能插入細(xì)胞膜形成孔洞，從而引發(fā)細(xì)胞焦亡，若突變切割位點(diǎn)D270A，則不能實(shí)現(xiàn)細(xì)胞焦亡。河北動(dòng)物血液樣本細(xì)胞焦亡咨詢問(wèn)價(jià)脂多糖可以誘導(dǎo)髓核細(xì)胞焦亡。
一旦活化，炎性體激huo半胱天冬酶，而這種酶經(jīng)激huo后將一種被稱作gasderminD的分子切成兩段。這種切割釋放出gasderminD的活性片段，即gasdermin-D-NT。但是這如何導(dǎo)致細(xì)胞焦亡是不清楚的。如今，Lieberman、Wu和他們的同事們證實(shí)gasdermin-D-NT發(fā)揮雙重作用。一方面，它在正在感ran宿主細(xì)胞的細(xì)菌的細(xì)胞膜上打孔，從而殺死這些細(xì)菌；同時(shí)，它也在宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜上穿孔，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡，從而殺死宿主細(xì)胞，釋放出細(xì)菌和免疫警報(bào)信號(hào)。他們發(fā)現(xiàn)附近未被感ran的宿主細(xì)胞毫發(fā)未傷。另一方面，研究人員發(fā)現(xiàn)gasdermin-D-NT直接殺死宿主細(xì)胞外面的細(xì)菌，包括大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和李斯特菌。在培養(yǎng)皿中，這發(fā)生很快，在5分鐘內(nèi)完成。這些結(jié)果還需要在細(xì)菌感ran和敗血癥模式動(dòng)物體內(nèi)再現(xiàn)，但是Lieberman認(rèn)為理解gasdermin-D-NT如何發(fā)揮作用可能被用來(lái)協(xié)助zhiliao高度危險(xiǎn)的細(xì)菌感ran。
與細(xì)胞凋亡相比，細(xì)胞焦亡是由炎癥性caspase（Caspase-1, 4, 5, 11）誘導(dǎo)的一類壞死性和炎癥性的細(xì)胞程序性死亡。相比于細(xì)胞凋亡，細(xì)胞焦亡發(fā)生的更快，并會(huì)伴隨著大量促炎癥因子的釋放。由于細(xì)胞焦亡需要炎癥性caspase的參與，其與另一種壞死性和炎癥性的細(xì)胞程序性死亡方式—壞死性凋亡不一樣，壞死性凋亡發(fā)生不需要caspase的參與。Science：ESCRT膜修復(fù)系統(tǒng)是細(xì)胞焦亡過(guò)程的補(bǔ)救機(jī)制2018年11月23日，Science發(fā)表了一篇細(xì)胞焦亡機(jī)制相關(guān)的重要研究論文，報(bào)道細(xì)胞發(fā)生焦亡激huo的時(shí)候，胞內(nèi)鈣離子流會(huì)因?yàn)镚SDMD孔道而發(fā)生變化，細(xì)胞以此為信號(hào)，募集ESCRT復(fù)合物進(jìn)行損傷膜系統(tǒng)的修復(fù)。抑制ESCRT-III可顯著提高細(xì)胞焦亡的比例。本文的報(bào)道發(fā)現(xiàn)了一種內(nèi)源的細(xì)胞焦亡過(guò)程中的補(bǔ)救機(jī)制，是細(xì)胞焦亡機(jī)制的重要進(jìn)展。恩格列凈通過(guò)調(diào)節(jié)sGC/cGMP/PKG軸抑制心肌細(xì)胞焦亡，改善糖尿病性心肌病小鼠心臟的舒縮功能。
在這項(xiàng)研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)幾乎所有的gasdermin家族蛋白的N端結(jié)構(gòu)域都具有誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的功能，在細(xì)菌中也顯示出明顯的致死毒性。這一現(xiàn)象暗示gasdermin N端結(jié)構(gòu)域可能是通過(guò)直接破壞細(xì)胞膜而殺死細(xì)胞。隨后，研究人員利用活化形式的GSDMD，GSDMA和GSDMA3蛋白通過(guò)生化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這三種gasdermin蛋白的N端結(jié)構(gòu)域均能夠特異地結(jié)合真核細(xì)胞膜上特有的磷酸化磷脂酰肌醇（phosphoinositide）和原核細(xì)胞膜上特有的心磷脂（cardiolipin），這與gasdermin N端結(jié)構(gòu)域在真核細(xì)胞和細(xì)菌中均展示出細(xì)胞毒性相一致。通過(guò)生物化學(xué)和熒光顯微成像的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究人員進(jìn)一步證實(shí)，在真核細(xì)胞焦亡過(guò)程中，活化的gasdermin N端結(jié)構(gòu)域會(huì)從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，細(xì)胞隨后出現(xiàn)體積膨脹和細(xì)胞膜向胞外吐泡的現(xiàn)象。此外，活化的gasdermin N端結(jié)構(gòu)域重組蛋白只能從真核細(xì)胞內(nèi)部破壞細(xì)胞膜，而直接加入到細(xì)胞培養(yǎng)上清中的蛋白則不能裂解細(xì)胞，這與磷酸化磷脂酰肌醇只分布在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)完全吻合。細(xì)胞焦亡又稱為細(xì)胞的炎性壞死。福建動(dòng)物組織樣本細(xì)胞焦亡咨詢問(wèn)價(jià)
細(xì)胞焦亡作為一種死亡方式，可以抑制中流的發(fā)生和發(fā)展。福建動(dòng)物組織樣本細(xì)胞焦亡咨詢問(wèn)價(jià)
細(xì)胞焦亡發(fā)生中其形態(tài)變化主要有細(xì)胞核染色質(zhì)凝結(jié)，邊移到細(xì)胞核的一側(cè)導(dǎo)致細(xì)胞輕微的腫脹，形成類似“卷心菜”或“煎蛋”樣形。掃描電鏡下可見(jiàn)細(xì)胞膜出現(xiàn)多個(gè)泡狀突起，這些泡狀物會(huì)逐漸分隔形成“焦亡小體”，細(xì)胞膜上產(chǎn)生1.1-2.4nm的孔洞，隨著焦亡的發(fā)展，細(xì)胞膜上產(chǎn)生的膜孔數(shù)量越來(lái)越多，細(xì)胞愈加扁平，細(xì)胞內(nèi)容物得以釋放，殘余的細(xì)胞碎片被巨噬細(xì)胞所吞噬。此外，于共聚焦顯微鏡下可見(jiàn)發(fā)生焦亡的細(xì)胞其細(xì)胞核具有完整性但周圍可見(jiàn)球形囊泡，此特征凋亡不具有。細(xì)胞焦亡是許多疾病惡化到一定程度的表現(xiàn)，發(fā)展較凋亡更為迅速，可簡(jiǎn)言之，伴有迅速細(xì)胞膜受損的裂解性細(xì)胞死亡。福建動(dòng)物組織樣本細(xì)胞焦亡咨詢問(wèn)價(jià)