利用脂質(zhì)體泄漏實(shí)驗(yàn)，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)gasdermin N端結(jié)構(gòu)域能高效特異地破壞含有磷酸化磷脂酰肌醇或心磷脂的脂質(zhì)體。利用不同尺寸葡聚糖分子，他們發(fā)現(xiàn)破壞后的脂質(zhì)體只能允許小于10納米尺度的分子被釋放，該現(xiàn)象提示gasdermin N端結(jié)構(gòu)域有可能在脂膜上聚合形成規(guī)則的孔道。生化交聯(lián)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)gasdermin N端結(jié)構(gòu)域在結(jié)合脂質(zhì)體或是在細(xì)胞焦亡中轉(zhuǎn)位上膜后都會(huì)發(fā)生高度聚合。利用負(fù)染電鏡的方法，他們***觀察到gasdermin N端結(jié)構(gòu)域能在特異磷脂或天然磷脂組成的膜形成很多蜂窩狀的孔道，這些孔道的內(nèi)徑約10-14納米。進(jìn)一步的電鏡分析表明gasdermin N端結(jié)構(gòu)域在膜上形成16...

美國(guó)《AHA關(guān)于空氣污染與心血管疾病的科學(xué)聲明》表明TNF-α、IL-1等炎性介質(zhì)導(dǎo)致系統(tǒng)炎癥，進(jìn)而對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響。在個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育中細(xì)胞死亡隨時(shí)發(fā)生，細(xì)胞焦亡是一種新的形式的炎性程序性的細(xì)胞死亡，在炎癥的發(fā)生中作用明顯，可由含核苷酸聯(lián)合的NLRP3炎性小體活化來(lái)驅(qū)動(dòng)。一些研究表明，心衰大鼠的心肌組織中NLRP3表達(dá)水平明顯增加，NLRP3與ASC及Caspase-1共同組成炎性小體。NF-κB信號(hào)通路也是心力衰竭重要的炎性損傷轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在復(fù)雜的炎性分子網(wǎng)絡(luò)里，NF-κB與NLRP3通過IL-1相互聯(lián)系。逐漸增多的證據(jù)顯示，通過靶向NLRP3和細(xì)胞焦亡可以使心肌損傷減輕。細(xì)胞焦亡關(guān)鍵分子N...

既往研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣ying化（AS）患者xue管斑塊中細(xì)胞焦亡相關(guān)指標(biāo)呈高表達(dá)。AS患者普遍xue脂代謝異常，xue液中過多的低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）極易氧化為ox-LDL，后者是致AS關(guān)鍵分子。AS與細(xì)胞焦亡都與炎癥密切相關(guān)，炎癥是細(xì)胞焦亡與AS聯(lián)系的橋梁。已有研究證實(shí)ox-LDL可以誘導(dǎo)EC和巨噬細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡，因此在AS中ox-LDL也是引發(fā)細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵分子。AS斑塊組織中可能發(fā)生細(xì)胞焦亡的主要是EC、巨噬細(xì)胞和VSMC，由于這些細(xì)胞焦亡發(fā)生時(shí)釋放的炎性因子和其他細(xì)胞分子促進(jìn)了AS的進(jìn)展并影響著斑塊的穩(wěn)定性。與細(xì)胞焦亡相關(guān)的中藥主要有麻...

細(xì)胞焦亡發(fā)生中其形態(tài)變化主要有細(xì)胞核染色質(zhì)凝結(jié)，邊移到細(xì)胞核的一側(cè)導(dǎo)致細(xì)胞輕微的腫脹，形成類似“卷心菜”或“煎蛋”樣形。掃描電鏡下可見細(xì)胞膜出現(xiàn)多個(gè)泡狀突起，這些泡狀物會(huì)逐漸分隔形成“焦亡小體”，細(xì)胞膜上產(chǎn)生1.1-2.4nm的孔洞，隨著焦亡的發(fā)展，細(xì)胞膜上產(chǎn)生的膜孔數(shù)量越來(lái)越多，細(xì)胞愈加扁平，細(xì)胞內(nèi)容物得以釋放，殘余的細(xì)胞碎片被巨噬細(xì)胞所吞噬。此外，于共聚焦顯微鏡下可見發(fā)生焦亡的細(xì)胞其細(xì)胞核具有完整性但周圍可見球形囊泡，此特征凋亡不具有。細(xì)胞焦亡是許多疾病惡化到一定程度的表現(xiàn)，發(fā)展較凋亡更為迅速，可簡(jiǎn)言之，伴有迅速細(xì)胞膜受損的裂解性細(xì)胞死亡。細(xì)胞焦亡明顯的特征是炎癥小體激huo使細(xì)胞膜破裂和...

細(xì)胞焦亡在形態(tài)學(xué)上同時(shí)具有壞死和凋亡的特征。與細(xì)胞凋亡相似的是，發(fā)生焦亡的細(xì)胞同樣會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞核濃縮、染色質(zhì)DNA斷裂以及TUNEL染色陽(yáng)性。細(xì)胞焦亡與細(xì)胞凋亡均屬于細(xì)胞程序性死亡方式，但是焦亡并不由傳統(tǒng)的凋亡分子caspase-3介導(dǎo)，而是由caspase-1介導(dǎo)。研究采用cleavedcaspase-1和TUNEL免疫熒光雙染檢測(cè)細(xì)胞焦亡，同一細(xì)胞cleavedcaspase-1染色和TUNEL染色雙陽(yáng)性可判斷為細(xì)胞焦亡。細(xì)胞焦亡參與了腦缺xue再灌注后神經(jīng)細(xì)胞損傷。NLRP3介導(dǎo)的經(jīng)典焦亡途徑相關(guān)蛋白檢測(cè)結(jié)果表明，NLRP3和IL-1β蛋白表達(dá)在海馬區(qū)和皮質(zhì)區(qū)的變化趨勢(shì)不同，隨著再灌注時(shí)間...

麻黃、敗醬草、杜仲、女貞子、金銀花等所含山柰酚可以通過抑制CASP1的表達(dá)和活性，增加TLR4、NLRP3的表達(dá)，抑制GSDMD分解，發(fā)揮抑制焦亡發(fā)生的作用。燈盞花乙素為半枝蓮有效成分，可以調(diào)節(jié)CASP1活化及成熟IL-1β、HMGB1的釋放，降低NLRP3的激huo率，抑制焦亡發(fā)生。木蝴蝶所含有的大黃素可以通過TLR4/MyD88/NF-κB/NLRP3通路來(lái)減輕心肌細(xì)胞損傷，抑制心肌細(xì)胞焦亡。其余中藥尚未見細(xì)胞焦亡的相關(guān)報(bào)道，但是有研究顯示其有效成分或提取物存在于干預(yù)炎性小體激huo的作用，有待進(jìn)一步研究。caspase依賴性焦亡在中流的發(fā)生和發(fā)展中占據(jù)了重要位置，其形成的炎性微環(huán)境增加了...

相比于細(xì)胞凋亡，細(xì)胞焦亡發(fā)生的更快，并會(huì)伴隨著大量促炎癥因子的釋放。由于細(xì)胞焦亡需要炎癥性caspase的參與，其與另一種壞死性和炎癥性的細(xì)胞程序性死亡方式—壞死性凋亡不一樣，壞死性凋亡發(fā)生不需要caspase的參與。細(xì)胞焦亡發(fā)生時(shí)，細(xì)胞會(huì)發(fā)生腫脹，在細(xì)胞破裂之前，細(xì)胞上形成凸出物，之后細(xì)胞膜上形成孔隙，使細(xì)胞膜失去完整性，釋放內(nèi)容物，引起炎癥反應(yīng)，此時(shí)，細(xì)胞核位于細(xì)胞中yang，隨著形態(tài)學(xué)的改變，細(xì)胞核固縮，DNA斷裂。細(xì)胞焦亡過程，具有caspase-1依賴性。在外界條件的刺激下，caspase-1前體可以與模式識(shí)別受體NLRP1、NLRP3等通過接頭蛋白ASC變?yōu)橐粋€(gè)高分子復(fù)合物，即炎癥...

細(xì)胞焦亡：細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）是一種炎性細(xì)胞程序性死亡過程，相比于細(xì)胞凋亡（apoptosis），細(xì)胞焦亡發(fā)生的更快，并伴隨大量促炎癥因子的釋放。細(xì)胞焦亡信號(hào)通路包括：1.依賴Caspase-1的經(jīng)典途徑.在細(xì)菌、病毒等信號(hào)的刺激下，細(xì)胞內(nèi)的模式識(shí)別受體作為感受器，識(shí)別這些信號(hào)，通過接頭蛋白ASC與Caspase-1的前體結(jié)合，通過炎癥小體介導(dǎo)，使Caspase-1活化，活化的Caspase-1一方面切割GasderminD，誘導(dǎo)細(xì)胞膜穿孔，細(xì)胞破裂，釋放內(nèi)容物，引起炎癥反應(yīng)；另一方面切割I(lǐng)L-1β和IL-18的前體，形成有活性的IL-1β和IL-18，募集炎癥細(xì)胞聚集，擴(kuò)大炎癥反...

Song等證明lncＲNAMALAT1在高糖處理的人內(nèi)皮細(xì)胞EA．hy926中表達(dá)上調(diào)，lncＲNAMALAT1通過上調(diào)NLＲP3促進(jìn)EA．hy926細(xì)胞焦亡，敲減lncＲNAMALAT1則明顯抑制高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞焦亡;在探尋lncＲNAMALAT1促細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)miＲ-22是lncＲNAMALAT1的一個(gè)分子靶標(biāo)，miＲ-22與lncＲNAMALAT1呈負(fù)相關(guān)，過表達(dá)miＲ-22可抑制lncＲNAMALAT1促內(nèi)皮細(xì)胞的焦亡作用。lncＲNAMALAT1通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合miＲ-22影響NLＲP3表達(dá)，從而促進(jìn)高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞焦亡。此外，miＲ-103通過BNIP3介導(dǎo)的自噬...

不同于壞死性凋亡，細(xì)胞焦亡在細(xì)胞膜表面形成小孔之前經(jīng)歷質(zhì)膜出泡和產(chǎn)生凋亡小體樣細(xì)胞突起(稱為焦亡小體)。壞死性凋亡更像是一個(gè)細(xì)胞爆裂的過程而細(xì)胞焦亡由于細(xì)胞質(zhì)滲出從而引起細(xì)胞扁平化。盡管壞死性凋亡和細(xì)胞焦亡都表現(xiàn)出細(xì)胞膜表面小孔的形成從而區(qū)別于細(xì)胞凋亡，但壞死性凋亡和細(xì)胞焦亡的形態(tài)變化也有著明顯的區(qū)別。壞死性凋亡和細(xì)胞焦亡的相似之處在于它們的執(zhí)行蛋白，MLKL(mixed lineage kinase domain-like protein)和gasderminD，都分別轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜。壞死性凋亡和細(xì)胞焦亡都需要寡聚化和其執(zhí)行者易位到質(zhì)膜。Exendin-4和運(yùn)動(dòng)等，也可抑制心肌細(xì)胞焦亡，改善心臟...

動(dòng)脈粥樣yin化（As）是一種以脂質(zhì)積累和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的慢性進(jìn)行性疾病。多種因素如高脂血癥、高xue糖和吸煙等可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣yin化進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)在人As斑塊和載脂蛋白E基因敲除(apolipoproteinEgeneknocked-out，ApoE－/－)模型小鼠斑塊中均可見焦亡標(biāo)志物表達(dá)的升高，尤其是在不穩(wěn)定斑塊中;除斑塊外，在As患者外周血、皮下脂肪組織中也能夠觀察到相同的結(jié)果。炎癥小體抑制劑或相關(guān)基因敲除可減少ApoE－/－小鼠的斑塊面積。說明細(xì)胞焦亡在As過程中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞焦亡是機(jī)體重要天然免疫反應(yīng)。浙江動(dòng)物血液樣本細(xì)胞焦亡參考價(jià)格KEGG富集分析結(jié)果顯示，細(xì)胞焦亡潛在靶...

FRITSCH等研究指出，Caspase-8作為一種分子開關(guān)，在小鼠胚胎發(fā)育和成年期控制細(xì)胞焦亡、凋亡和壞死，并防止組織損傷。自噬與疾病的研究中發(fā)現(xiàn)通過自噬來(lái)阻斷ai癥會(huì)逐漸導(dǎo)致神經(jīng)退行性變的發(fā)展，反之亦然，或表明它們之間具有拮抗關(guān)系，故在考慮單純提高或抑制自噬并不是一種可行的zhiliao疾病的策略。以上研究均體現(xiàn)出細(xì)胞焦亡、自噬、凋亡及壞死這4種細(xì)胞死亡方式間有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，單一刺激可以引發(fā)多種不同的細(xì)胞死亡模式但細(xì)胞的生理狀態(tài)決定了對(duì)特定刺激的反應(yīng)結(jié)果。細(xì)胞焦亡表現(xiàn)為細(xì)胞表面形成孔洞，細(xì)胞膜破裂、胞內(nèi)容物外漏等引發(fā)炎癥反應(yīng)。河南組織樣本細(xì)胞焦亡參考價(jià)格研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織中NLRP3炎癥...

當(dāng)細(xì)菌感ran機(jī)體后會(huì)產(chǎn)生孔形成du素(pore forming toxin，PFT)，MLKL在細(xì)胞膜上成孔并使細(xì)胞內(nèi)容物釋放到胞外引起炎癥反應(yīng)。與由caspase-1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡相似，壞死性凋亡也是通過釋放胞內(nèi)物質(zhì)促進(jìn)炎癥的發(fā)生，但壞死性凋亡是由TLRs或TNFR或IFNAR受體識(shí)別病原物質(zhì)來(lái)激huoRIPK1/RIPK3/MLKL信號(hào)通路引起的一種程序性死亡方式。Kitur等通過一系列實(shí)驗(yàn)表明，在感ran過程中，焦亡促進(jìn)了金黃色葡萄球菌的清chu，而壞死性凋亡可促進(jìn)被感ran細(xì)胞的清chu，從而抑制過量的炎癥表達(dá)。他們通過建立小鼠感ran模型以及化膿性感ran模型證明在RIPK1/RI...

臨床研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死會(huì)導(dǎo)致焦亡相關(guān)蛋白GSDMD和GSDMD-NT水平升高，進(jìn)而誘發(fā)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞焦亡和下游的炎癥反應(yīng)，而新型蒽醌類化合物琥珀酸Kanglexin能夠阻止這一有害改變，并預(yù)防心臟損害和心功能不全。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺xue再灌注損傷會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞GSDMD-NT水平升高，大黃素可通過Toll樣受體4/髓樣分化因子88/核因子κB/NLRP3途徑抑制NLRP3介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，提高心肌細(xì)胞存活率，縮小心肌梗死面積，預(yù)防心室重構(gòu)。動(dòng)脈粥樣ying化是冠xin病的基本病理表現(xiàn)，延緩斑塊進(jìn)展是zhiliao冠xin病的關(guān)鍵。降脂藥阿托伐他汀可通過長(zhǎng)鏈非編碼RNANEXN-AS1/N...

非經(jīng)典途徑細(xì)胞焦亡是膿毒癥發(fā)生的重要途徑，阻斷該途徑或可對(duì)膿毒癥zhiliao提供參考。一些kang菌肽和抗內(nèi)du素肽可與LPS結(jié)合，阻斷LPS誘導(dǎo)TLR4激huo及抑制胞質(zhì)LPS與其細(xì)胞內(nèi)受體的結(jié)合，從而減輕膿毒血癥的發(fā)生，如內(nèi)源性肽LL-37可抑制巨噬細(xì)胞的焦亡；一種合成的抗LPS肽Pep19-2.5在多種膿毒癥動(dòng)物模型中發(fā)揮了保護(hù)作用；抗sheng素多黏菌素B可與LPS直接結(jié)合從而降低膿毒癥的病死率。此外阿奇霉素可特異性地阻斷單核細(xì)胞中LPS誘導(dǎo)的非典型炎性小體激huo。除了競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合LPS，靶向caspase-4/5/11的zhiliao也十分重要。一種布魯氏菌來(lái)源的效應(yīng)蛋白質(zhì)TcpB...

UC也稱慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，與克羅恩?。–rohn’sdisease,CD）統(tǒng)稱為炎癥性腸?。╥nflammatoryboweldisease，IBD），是指由多種原因?qū)е碌模l(fā)生在結(jié)直腸的慢性非特異性炎癥。細(xì)胞焦亡在抵抗微生物定居方面起著重要作用，由微生物感ran和危險(xiǎn)信號(hào)引起的細(xì)胞焦亡常與免疫失調(diào)有關(guān)，過度的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致多種炎癥性疾病的發(fā)生。大量研究表明細(xì)胞焦亡在IBD等炎癥性疾病的發(fā)生中起著重要作用。在IBD的各種模型中，發(fā)現(xiàn)炎性Caspase明顯升高，表明細(xì)胞焦亡可能參與了IBD的發(fā)展。幾項(xiàng)研究已經(jīng)證明了IBD存在焦亡：Xiong等證明膽維丁乳可以通過抑制焦亡信號(hào)來(lái)減輕實(shí)驗(yàn)性結(jié)...

ZHANG等人發(fā)現(xiàn)，用順鉑和紫杉醇作用于肺腺aiA549細(xì)胞后，大部分死亡細(xì)胞表現(xiàn)出焦亡的特征性形態(tài)，并抑制ai細(xì)胞增殖。WU等人用Polo like激酶（Polo-like kinase 1，PLK1）抑制劑BI2536協(xié)同順鉑處理食管aiYES2、KYSE30、KYSE70、KYSE140、KYSE150、KYSE180、KYSE410、KYSE450和KYSE510細(xì)胞，可以誘發(fā)caspase-3依賴性細(xì)胞焦亡，并增強(qiáng)DNA損傷作用。YU等發(fā)現(xiàn)，用洛鉑處理結(jié)腸aiHT-29和HCT116細(xì)胞后，會(huì)激huoROS/C-Jun氨基末端激酶（C-JunN—terminal kinase，JNK...

在其他細(xì)菌感ran過程中也被證明存在焦亡現(xiàn)象，如志賀桿菌，一種革蘭陰性短小桿菌。早在1992年就有研究發(fā)現(xiàn)志賀桿菌可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生程序性死亡。后來(lái)發(fā)現(xiàn)這種死亡方式是由caspase-1介導(dǎo)的，證明了這種程序性死亡并不是凋亡。隨研究深入，有研究證明志賀桿菌誘導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡還伴隨細(xì)胞膜通透性改變、核固縮、IL-1β分泌增多，具有細(xì)胞焦亡特征。近期研究發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性菌產(chǎn)生的脂多糖由一囊泡狀結(jié)構(gòu)包繞，該結(jié)構(gòu)稱為外膜囊泡(outer membrane vesicles，OMVs)。OMVs可通過內(nèi)吞作用進(jìn)入到胞質(zhì)內(nèi)，進(jìn)而激huocaspase-11，引起細(xì)胞焦亡。這也進(jìn)一步說明了，非入侵的細(xì)菌也...

臨床研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死會(huì)導(dǎo)致焦亡相關(guān)蛋白GSDMD和GSDMD-NT水平升高，進(jìn)而誘發(fā)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞焦亡和下游的炎癥反應(yīng)，而新型蒽醌類化合物琥珀酸Kanglexin能夠阻止這一有害改變，并預(yù)防心臟損害和心功能不全。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺xue再灌注損傷會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞GSDMD-NT水平升高，大黃素可通過Toll樣受體4/髓樣分化因子88/核因子κB/NLRP3途徑抑制NLRP3介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，提高心肌細(xì)胞存活率，縮小心肌梗死面積，預(yù)防心室重構(gòu)。動(dòng)脈粥樣ying化是冠xin病的基本病理表現(xiàn)，延緩斑塊進(jìn)展是zhiliao冠xin病的關(guān)鍵。降脂藥阿托伐他汀可通過長(zhǎng)鏈非編碼RNANEXN-AS1/N...

在這項(xiàng)研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)幾乎所有的gasdermin家族蛋白的N端結(jié)構(gòu)域都具有誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的功能，在細(xì)菌中也顯示出明顯的致死毒性。這一現(xiàn)象暗示gasdermin N端結(jié)構(gòu)域可能是通過直接破壞細(xì)胞膜而殺死細(xì)胞。隨后，研究人員利用活化形式的GSDMD，GSDMA和GSDMA3蛋白通過生化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這三種gasdermin蛋白的N端結(jié)構(gòu)域均能夠特異地結(jié)合真核細(xì)胞膜上特有的磷酸化磷脂酰肌醇（phosphoinositide）和原核細(xì)胞膜上特有的心磷脂（cardiolipin），這與gasdermin N端結(jié)構(gòu)域在真核細(xì)胞和細(xì)菌中均展示出細(xì)胞毒性相一致。通過生物化學(xué)和熒光顯微成像的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究人...

內(nèi)皮損傷學(xué)說認(rèn)為xue管EC損傷后功能障礙是AS病程的第一步，而EC焦亡可能更多是在病變?cè)缙诎l(fā)揮作用。EC的PRRs接受刺激信號(hào)后，胞內(nèi)NLRP3炎癥小體激huo，活化的Caspase-1一方面介導(dǎo)EC焦亡，剪切pro-IL-1β、pro-IL-18與GSDMD，促使炎癥因子釋放；另一方面Caspase-1可誘導(dǎo)EC活化分泌大量的xue管細(xì)胞黏附分子-1和細(xì)胞間黏附分子-1，進(jìn)而募集單核細(xì)胞在xue管內(nèi)膜中聚集。這些單核細(xì)胞在脂質(zhì)、炎癥因子和黏附分子的作用下向內(nèi)膜遷移，并變?yōu)榫奘杉?xì)胞，形成巨噬源性泡沫細(xì)胞。EC焦亡過度激huo使內(nèi)膜完整性受損、炎癥反應(yīng)及單核細(xì)胞聚集，使脂質(zhì)更易沉積，而AS斑塊...

2016年6月8日，中科院生物物理研究所所研究員、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)崗位教授王大成院士課題組與客座研究員、北京生命科學(xué)研究所邵峰院士課題組通力合作，在《Nature》雜志上在線發(fā)表題為“Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family”的研究長(zhǎng)文，***解析GSDMD蛋白家族重要成員的三維結(jié)構(gòu)，與生物功能研究有機(jī)結(jié)合，確證GSDMD為細(xì)胞炎性壞死的直接‘***’，揭示GSDMD蛋白以及其它gasdermin家族蛋白介導(dǎo)細(xì)胞焦亡和在天然免疫中發(fā)揮功能的結(jié)構(gòu)和分子機(jī)理，為研發(fā)自身免疫疾病和敗血癥等疾病...

非經(jīng)典途徑細(xì)胞焦亡與一些炎癥性疾病的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。Caspase-11在炎癥性腸病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。采用葡聚糖硫酸鈉(dextransulfatesodium，DSS)誘導(dǎo)正常小鼠及caspase-11基因敲低小鼠結(jié)腸炎，發(fā)現(xiàn)caspase-11基因敲低小鼠發(fā)病率明顯增加，潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸活組織檢查發(fā)現(xiàn)caspase-4和caspase-5的表達(dá)明顯升高。非經(jīng)典途徑細(xì)胞焦亡亦可引起腸神經(jīng)元變性而導(dǎo)致炎癥性腸病。Zas?ona等的研究發(fā)現(xiàn)caspase-11是小鼠過敏性氣道炎癥發(fā)生的重要因子，在分離的啊、xiao喘患者的肺泡巨噬細(xì)胞中caspase-4表達(dá)上調(diào)。Wang等的研究指...

在caspase-3缺失的細(xì)胞中，細(xì)胞可通過caspase-7的激huo進(jìn)入細(xì)胞凋亡，而不是細(xì)胞焦亡。接下來(lái)研究人員進(jìn)一步探究了在中流的化療藥物引起的細(xì)胞死亡中，GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡是否發(fā)揮了作用。人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞和人惡性黑色素瘤MeWo細(xì)胞具有GSDME較高水平的表達(dá)，在Topotecan，Etoposide，Cisplatin等化療藥物作用下，細(xì)胞發(fā)生明顯的細(xì)胞焦亡而不是細(xì)胞凋亡，說明GSDME作為抑ai基因有望成為臨床zhiliao的新方向。然而在大部分腫瘤細(xì)胞中，由于啟動(dòng)子區(qū)的DNA甲基化，GSDME的表達(dá)往往是沉默的。研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)于GSDME表達(dá)較低的細(xì)胞，D...

焦亡通過使細(xì)胞破裂來(lái)殺死感ran細(xì)胞，而存在于細(xì)胞內(nèi)已修飾過的細(xì)菌并沒有因細(xì)胞裂解被殺死，它們?nèi)源嬖谟谝呀雇龅募?xì)胞的某個(gè)結(jié)構(gòu)中，該結(jié)構(gòu)稱為孔誘導(dǎo)胞內(nèi)陷阱(pore-forming intracellular trip，PIT)。在細(xì)胞焦亡過程中，破裂的感ran細(xì)胞轉(zhuǎn)化為PIT，而PIT將質(zhì)膜完整的細(xì)胞器和胞內(nèi)活菌捕獲在其內(nèi)部，含菌的PIT增加了中性粒細(xì)胞趨化因子的數(shù)量，損傷相關(guān)分子模式(damage associated moleculer pattern，DAMP)和類花生酸等，使中性粒細(xì)胞或可能產(chǎn)生活性氧的巨噬細(xì)胞通過吞噬PIT來(lái)殺滅其中的細(xì)菌。在細(xì)胞焦亡的非經(jīng)典途徑中，使用致死劑量的LP...

利用脂質(zhì)體泄漏實(shí)驗(yàn)，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)gasdermin N端結(jié)構(gòu)域能高效特異地破壞含有磷酸化磷脂酰肌醇或心磷脂的脂質(zhì)體。利用不同尺寸葡聚糖分子，他們發(fā)現(xiàn)破壞后的脂質(zhì)體只能允許小于10納米尺度的分子被釋放，該現(xiàn)象提示gasdermin N端結(jié)構(gòu)域有可能在脂膜上聚合形成規(guī)則的孔道。生化交聯(lián)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)gasdermin N端結(jié)構(gòu)域在結(jié)合脂質(zhì)體或是在細(xì)胞焦亡中轉(zhuǎn)位上膜后都會(huì)發(fā)生高度聚合。利用負(fù)染電鏡的方法，他們***觀察到gasdermin N端結(jié)構(gòu)域能在特異磷脂或天然磷脂組成的膜形成很多蜂窩狀的孔道，這些孔道的內(nèi)徑約10-14納米。進(jìn)一步的電鏡分析表明gasdermin N端結(jié)構(gòu)域在膜上形成16...

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志nature上的研究報(bào)告中，來(lái)自北京生命科學(xué)研究所的邵峰院士課題組報(bào)道發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡的重要蛋白GSDME(DFNA5)。該蛋白在中流化療藥物的作用下，通過caspase-3的切割作用獲得活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞焦亡，并在化療藥物對(duì)正常組織的毒副作用中扮演重要角色。此前邵峰院士已經(jīng)發(fā)表了有關(guān)文章證明GSDMD蛋白在細(xì)胞焦亡中的重要作用，此次，他們關(guān)注的是與GSDMD屬于同一蛋白家族的GSDME蛋白。GSDME是非常古老而保守的蛋白，斑馬魚中的GSDME蛋白與人中的有50%的相似性，說明GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在進(jìn)化上是保守且重要的。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，GSDME在TNFa和CH...

細(xì)胞焦亡是一種由典型或非典型機(jī)制啟動(dòng)，并由炎性胱天蛋白酶(caspases)執(zhí)行的程序性細(xì)胞死亡的過程，它由不同于細(xì)胞凋亡 (apoptosis)的特定炎性胱天蛋白酶(caspases-1, -4, -5, -11)觸發(fā)，典型和非典型途徑均導(dǎo)致gasdermin D (GSDMD)的活化，從而形成導(dǎo)致細(xì)胞滲漏和裂解的孔洞，典型順序涉及病原相關(guān)分子模式(PAMPs)和損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)介導(dǎo)的炎性小體形成，導(dǎo)致caspases-1激huo、GSDMD裂解，IL-1β和IL-18成熟，非典型途徑的特征在于其他三個(gè)胱天蛋白酶與革蘭氏陰性細(xì)菌脂多醣(LPS)的直接相互作用以及隨后的GSDMD...

這如何導(dǎo)致細(xì)胞焦亡是不清楚的。如今，Lieberman、Wu和他們的同事們證實(shí)gasdermin-D-NT發(fā)揮雙重作用。一方面，它在正在感ran宿主細(xì)胞的細(xì)菌的細(xì)胞膜上打孔，從而殺死這些細(xì)菌；同時(shí)，它也在宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜上穿孔，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡，從而殺死宿主細(xì)胞，釋放出細(xì)菌和免疫警報(bào)信號(hào)。他們發(fā)現(xiàn)附近未被感ran的宿主細(xì)胞毫發(fā)未傷。另一方面，研究人員發(fā)現(xiàn)gasdermin-D-NT直接殺死宿主細(xì)胞外面的細(xì)菌，包括大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和李斯特菌。在培養(yǎng)皿中，這發(fā)生很快，在5分鐘內(nèi)完成。這些結(jié)果還需要在細(xì)菌感ran和敗血癥模式動(dòng)物體內(nèi)再現(xiàn)，但是Lieberman認(rèn)為理解gasdermin-D-NT...

非經(jīng)典途徑細(xì)胞焦亡與一些炎癥性疾病的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。Caspase-11在炎癥性腸病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。采用葡聚糖硫酸鈉(dextransulfatesodium，DSS)誘導(dǎo)正常小鼠及caspase-11基因敲低小鼠結(jié)腸炎，發(fā)現(xiàn)caspase-11基因敲低小鼠發(fā)病率明顯增加，潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸活組織檢查發(fā)現(xiàn)caspase-4和caspase-5的表達(dá)明顯升高。非經(jīng)典途徑細(xì)胞焦亡亦可引起腸神經(jīng)元變性而導(dǎo)致炎癥性腸病。Zas?ona等的研究發(fā)現(xiàn)caspase-11是小鼠過敏性氣道炎癥發(fā)生的重要因子，在分離的啊、xiao喘患者的肺泡巨噬細(xì)胞中caspase-4表達(dá)上調(diào)。Wang等的研究指...