對于細胞焦亡的觀察可追溯到1986年，F(xiàn)RIEDLANDER等人用炭疽致死du素處理原代小鼠巨噬細胞后可誘導(dǎo)巨噬細胞死亡，并造成細胞內(nèi)容物的迅速釋放。2001年，COOKSON等人將依賴于半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（cysteine aspartic acid specific protease-1，caspase-1）的程序性死亡命名為細胞焦亡。Caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典焦亡途徑主要是當細胞接受到異常信號[包括晶體物質(zhì)、細胞du素和細胞外三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）等]的刺激后，會形成由細胞質(zhì)內(nèi)模式識別受體參與并組裝的炎性小體，以激huocaspase去識別并切割gasdermin（GSDM）蛋白從而形成具有膜孔活性的N-端結(jié)構(gòu)域，這將致使炎性因子和危險相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）的釋放，以此擴大免疫炎性反應(yīng)。炎癥小體的活化是細胞焦亡調(diào)控的經(jīng)典途徑，是細胞焦亡調(diào)控的中心環(huán)節(jié)。海南細胞焦亡項目
動脈粥樣yin化（As）是一種以脂質(zhì)積累和炎癥細胞浸潤為特征的慢性進行性疾病。多種因素如高脂血癥、高xue糖和吸煙等可促進動脈粥樣yin化進展。研究發(fā)現(xiàn)在人As斑塊和載脂蛋白E基因敲除(apolipoproteinEgeneknocked-out，ApoE－/－)模型小鼠斑塊中均可見焦亡標志物表達的升高，尤其是在不穩(wěn)定斑塊中;除斑塊外，在As患者外周血、皮下脂肪組織中也能夠觀察到相同的結(jié)果。炎癥小體抑制劑或相關(guān)基因敲除可減少ApoE－/－小鼠的斑塊面積。說明細胞焦亡在As過程中發(fā)揮重要作用。海南細胞焦亡項目尿酸可通過 TLR4 激huo NLRP3 及下游焦亡信號因子，導(dǎo)致腎臟炎癥反應(yīng)及細胞焦亡。
隨后，研究人員利用活化形式的GSDMD，GSDMA和GSDMA3蛋白通過生化實驗發(fā)現(xiàn)，這三種gasdermin蛋白的N端結(jié)構(gòu)域均能夠特異地結(jié)合真核細胞膜上特有的磷酸化磷脂酰肌醇（phosphoinositide）和原核細胞膜上特有的心磷脂（cardiolipin），這與gasdermin N端結(jié)構(gòu)域在真核細胞和細菌中均展示出細胞毒性相一致。通過生物化學(xué)和熒光顯微成像的細胞實驗，研究人員進一步證實，在真核細胞焦亡過程中，活化的gasdermin N端結(jié)構(gòu)域會從細胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移到細胞膜上，細胞隨后出現(xiàn)體積膨脹和細胞膜向胞外吐泡的現(xiàn)象。此外，活化的gasdermin N端結(jié)構(gòu)域重組蛋白只能從真核細胞內(nèi)部破壞細胞膜，而直接加入到細胞培養(yǎng)上清中的蛋白則不能裂解細胞，這與磷酸化磷脂酰肌醇只分布在細胞膜內(nèi)側(cè)完全吻合。
細胞焦亡（pyroptosis）、細胞凋亡（apoptosis）、細胞自噬（autophagy）、細胞壞死性凋亡(necroptosis)都是程序性死亡（Programmed Cell Death, PCD）的表現(xiàn)形式，程序性細胞死亡是指細胞接受某種信號或受到某些因素刺激后，為了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而發(fā)生的一種主動性消亡過程。細胞凋亡由凋亡性caspase（Caspase-2, 3, 6, 7, 8, 9或人類caspase-10）介導(dǎo)。相比于細胞凋亡，細胞焦亡發(fā)生的更快，并會伴隨著大量促炎癥因子的釋放。由于細胞焦亡需要炎癥性caspase的參與，其與另一種壞死性和炎癥性的細胞程序性死亡方式—壞死性凋亡不一樣，壞死性凋亡發(fā)生不需要caspase的參與。經(jīng)典的細胞焦亡信號通路是依賴caspase-1介導(dǎo)的信號通路。
WEI等人發(fā)現(xiàn)，17-β雌二醇（17-β estradiol，17-βE2）通過靶向NLRP3炎性反應(yīng)小體激huocaspase-1，切割GSDMD，抑制肝ai的發(fā)生和發(fā)展，因此應(yīng)用caspase-1拮抗劑Z-VAD[1]FMK可明顯逆轉(zhuǎn)肝ai細胞的死亡率。RéBé等[36]發(fā)現(xiàn)，用肝x受體激動劑處理結(jié)腸ai細胞后可以激huo肝x受體β（liver x receptor β, LXRβ）誘導(dǎo)的caspase-1依賴性細胞焦亡。另外，LXRβ可以綁定到細胞膜上孔隙半通道蛋白（pannexin-1）上，導(dǎo)致細胞內(nèi)ATP流出，使得P2X7聚集NLRP3炎性小體，進一步激huocaspase-1，誘發(fā)細胞焦亡。CUI等人發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)哺乳動物STE20樣激酶1（mammalian sterile 20-like kinase 1，MST1）基因在胰腺導(dǎo)管腺ai細胞中的表達水平，會發(fā)生caspase-1依賴性焦亡，抑制胰腺ai細胞的增殖與遷移。使用TAK1抑制劑可以引起caspase-8依賴性GSDMD裂解和細胞死亡，以引發(fā)小鼠巨噬細胞焦亡。海南細胞焦亡項目
化療藥物通過Caspase-3切割GSDME誘導(dǎo)細胞焦亡。海南細胞焦亡項目
炎性caspase家族蛋白——包括caspase1,4,5，11（其中4,5存在于人中），對于免疫反應(yīng)的信號傳遞起到了關(guān)鍵的作用。它們是組成"炎癥小體"（inflammasome）的重要元件，后者介導(dǎo)了多種促炎性分子（pro-IL-1beta，pro-IL-18）的表達與分泌。炎性caspase同時還參與了一類叫做"細胞焦亡"的事件的發(fā)生。實驗證明，革蘭氏陰性菌中的脂多糖（LPS）能夠激huo宿主體內(nèi)caspase1或者caspace4,5活性，也有實驗證明caspase4,5,11能夠與LPS直接結(jié)合。這些炎性caspase的激huo能夠促進細胞焦亡事件的發(fā)生，同時能夠激huoNLRP3炎癥小體，并引發(fā)熱休克癥狀。然而，炎性caspase究竟是如何調(diào)節(jié)這些細胞事件至今仍然有待解決。**近，來自UCSF的VishvaMDixit研究組與來自NIBS的邵峰研究組分別發(fā)現(xiàn)了一類炎性caspase的關(guān)鍵性底物：gasderminD，該蛋白的切割能夠引發(fā)細胞焦亡事件的發(fā)生。其中，Dixit等人利用正向遺傳學(xué)的手段對小鼠進行了大規(guī)模的基因誘變，并從中篩選能夠抑制caspase11信號通路的基因。該基因名為Gsdmd，存在一個105位的異亮氨酸到賴氨酸的突變。他們發(fā)現(xiàn)這一突變體小鼠不能夠正常發(fā)生細胞焦亡，而且在轉(zhuǎn)染LPS后也不能夠正常產(chǎn)生IL-1β。海南細胞焦亡項目