上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是上皮細(xì)胞失去與上皮表型相關(guān)的極性和細(xì)胞間黏附特性，逐漸獲得與間質(zhì)表型相關(guān)的遷移和侵襲能力的過(guò)程。EMT被認(rèn)為可以產(chǎn)生中流干細(xì)胞，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，并在臨床zhiliao過(guò)程中產(chǎn)生耐藥性。轉(zhuǎn)錄因子SNAI1、TWIST1和ZEB1可刺激EMT介導(dǎo)的中流轉(zhuǎn)移和耐藥，這些轉(zhuǎn)錄因子都是潛在的中流zhiliao靶點(diǎn)。除了限制大多數(shù)抗aizhiliao的效果外，EMT信號(hào)還可以促進(jìn)鐵死亡（圖3）。在人類ai細(xì)胞系和類qiguan中，高度間充質(zhì)樣細(xì)胞狀態(tài)與鐵死亡的選擇易感性有關(guān)。ZEB1的高基線轉(zhuǎn)錄水平與細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性相關(guān)，部分原因是ZEB1誘導(dǎo)肝臟脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子PPARγ上調(diào)。蛋白質(zhì)LYRIC（又稱metadherin）是EMT的正性調(diào)節(jié)因子，通過(guò)抑制GPX4和SLC3A2的表達(dá)來(lái)促進(jìn)鐵死亡。CD44依賴的鐵內(nèi)吞作用的增加促進(jìn)鐵依賴的去甲基化酶活性，從而促進(jìn)EMT信號(hào)相關(guān)基因的表達(dá)，從而使乳腺ai細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。來(lái)自這些臨床前研究的數(shù)據(jù)表明，EMT可能使患者對(duì)以鐵死亡為基礎(chǔ)的zhiliao更加敏感。抑制GPX4誘導(dǎo)鐵死亡。黑龍江動(dòng)物血液樣本鐵死亡
SOD，CAT，GSH是體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)中的重要組成成員，在哺乳動(dòng)物中，SOD不jin能分解活性氧（ROS），還能在銅離子存在的情況下將其轉(zhuǎn)化成過(guò)氧化氫（H2O2），而H2O2在CAT催化作用下轉(zhuǎn)化為水。GSH可與谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶等在腸黏膜中形成抗氧化屏障，消除有害過(guò)氧化物，保護(hù)組織免受氧化應(yīng)激反應(yīng)，此外，當(dāng)GSH被耗盡時(shí)，會(huì)導(dǎo)致GSH-Px4失活從而誘發(fā)鐵死亡。腸上皮細(xì)胞的死亡被認(rèn)為是UC發(fā)生的關(guān)鍵，鐵死亡則被認(rèn)為是導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞死亡的重要因素，其形態(tài)特征主要表現(xiàn)為細(xì)胞核膜完整、線粒體萎縮、線粒體膜密度增加及線粒體嵴縮小或消失；生物化學(xué)方面表現(xiàn)為鐵離子水平升高、細(xì)胞內(nèi)合成GSH原料減少，GSH-Px4活性降低、脂質(zhì)ROS增多、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的堆積等；遺傳學(xué)方面，其具體作用機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為其與鐵代謝，OS脂質(zhì)代謝異常等多方面關(guān)系密切。黑龍江動(dòng)物血液樣本鐵死亡脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚是鐵死亡的核xin。
這些研究擴(kuò)展了AMPK的已知功能，并揭示了該激酶作為一個(gè)能量傳感器的作用，它通過(guò)調(diào)控不同下游底物的磷酸化來(lái)決定細(xì)胞的命運(yùn)。過(guò)氧化物酶體介導(dǎo)的生物合成為鐵死亡時(shí)脂質(zhì)過(guò)氧化提供了另一種多不飽和脂肪酸來(lái)源。不同的脂氧合酶（lipoxygenases）在介導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中具有背景依賴性（context-dependent）作用，從而產(chǎn)生促進(jìn)鐵死亡的過(guò)氧化氫AA-PE-OOH或Ada-PE-OOH。例如，脂氧合酶ALOX5、ALOXE3、ALOX15和ALOX15B對(duì)發(fā)生在不同類型中流（BJeLR、HT-1080或PANC1細(xì)胞）來(lái)源的人類細(xì)胞系中的鐵死亡起重要作用，其中ALOX15和ALOX12介導(dǎo)H1299細(xì)胞（非小細(xì)胞肺ai細(xì)胞系）中p53誘導(dǎo)的鐵死亡。
除了GPX-4的小分子抑制劑外,一些新型納米載體材料也具有抑制GPX-4活性作用。例如,Guo等設(shè)計(jì)了含有偶氮苯連接的親水性聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)端和由硝基咪唑共軛連接的多肽結(jié)構(gòu)作為疏水端的低氧激huo的兩親性聚合物膠束,包載鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3。該聚合物在中流細(xì)胞的低氧環(huán)境中依賴還原型輔酶I(II)醌氧化還原酶1[NAD(P)H:quinoneoxidoreductase1,NQO1]和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH)的催化作用發(fā)生偶氮鍵的斷裂,暴露出氨基使納米粒帶正電促進(jìn)納米粒的攝取。同時(shí),在中流細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)硝基還原酶和NADPH存在的情況下,硝基咪唑結(jié)構(gòu)會(huì)還原變?yōu)橛H水性結(jié)構(gòu),進(jìn)而誘發(fā)膠束解組裝和快速釋藥。靜止素硫基氧化酶1通過(guò)抑制Nrf2的激huo來(lái)增加肝ai細(xì)胞對(duì)索拉非尼誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性。
NFE2L2還可通過(guò)反式j(luò)ihuo與鐵代謝（包括SLC40A1、MT1G、HMOX1和FTH1）、GSH代謝（包括SLC7A11、GCLM和CHAC1）以及ROS解du酶（包括TXNRD1、AKR1C1、AKR1C2和AKR1C3、SESN2、GSTP1和NQO1）有關(guān)的幾個(gè)細(xì)胞保護(hù)基因來(lái)限制鐵死亡過(guò)程中的氧化損傷。NFE2L2的功能獲得性（gain-of-function）突變或KEAP1的功能喪失性（loss-of-function）突變進(jìn)一步增加了氧化應(yīng)激反應(yīng)的復(fù)雜性，這反過(guò)來(lái)可能會(huì)影響對(duì)鐵死亡的抵抗力。NFE2L2在鐵死亡抵抗中的作用以及NFE2L2抑制劑（如胡蘿卜醇和胡蘆巴堿）在增強(qiáng)鐵死亡zhiliao方面的zhiliao潛力需要在臨床前和臨床研究中進(jìn)一步解決。常見的PDdusu在動(dòng)物模型中引起神經(jīng)退行性變的機(jī)制可能是鐵死亡。中國(guó)澳門動(dòng)物細(xì)胞樣本鐵死亡
Nrf2通過(guò)影響下游的金屬硫蛋白1G、SLC7A11和血紅素加氧酶-1的表達(dá)從而抑制鐵死亡。黑龍江動(dòng)物血液樣本鐵死亡
這種由鐵依賴性磷脂過(guò)氧化作用驅(qū)動(dòng)的獨(dú)特的細(xì)胞死亡方式受多種細(xì)胞代謝途徑的調(diào)節(jié)，包括氧化還原穩(wěn)態(tài)、鐵代謝、線粒體活性和氨基酸、脂質(zhì)和糖的代謝，以及與疾病相關(guān)的各種信號(hào)通路。
1.致ai的RAS選擇性致死小分子erastin觸發(fā)一種獨(dú)特的鐵依賴性非凋亡細(xì)胞死亡，我們稱之為鐵死亡。鐵死亡依賴于細(xì)胞內(nèi)鐵，但不依賴于其他金屬，在形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)上不同于凋亡、壞死和自噬。2.非凋亡形式的細(xì)胞死亡可以促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞的選擇性消除或在特定的病理狀態(tài)下被jihuo，因此，鐵死亡的jihuo導(dǎo)致某些ai細(xì)胞的非凋亡破壞，而抑制這一過(guò)程可以保護(hù)生物體免受神經(jīng)退化。 黑龍江動(dòng)物血液樣本鐵死亡
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