索拉非尼是被批準(zhǔn)用于zhiliao不能切除的肝ai、晚期腎ai和分化型甲狀腺ai的多酪氨酸激酶抑制劑。在幾項(xiàng)惡性中流的臨床試驗(yàn)中，索拉非尼也被作為單一療法或與常規(guī)細(xì)胞毒療法聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行評(píng)估（表1）。索拉非尼可抑制多種細(xì)胞內(nèi)激酶（RAF、野生型和突變型BRAF）和細(xì)胞表面激酶（KIT、FLT3、RET、VEGFR1-3和PDGFRb）。一些研究表明，索拉非尼可通過(guò)靶向這些激酶在培養(yǎng)的前列腺ai細(xì)胞或肝ai細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡和自噬。然而，另一些肝、腎、肺或胰腺ai細(xì)胞的研究表明，索拉非尼的抗ai活性主要依賴于通過(guò)抑制systemxc?的活性來(lái)誘導(dǎo)鐵死亡，而不一定依賴于抑制其激酶靶標(biāo)。此外，一些臨床前和臨床研究表明，NFE2L2/MT1G的靶基因是索拉非尼耐藥的biomarker和contributor。MT1G的敲除可通過(guò)誘導(dǎo)人肝ai細(xì)胞發(fā)生鐵死亡以恢復(fù)對(duì)索拉非尼的抗ai活性。這些信息可能有助于制定克服中流產(chǎn)生對(duì)索拉非尼耐藥的策略。相反，高水平的ACSL4（鐵死亡的促進(jìn)劑）在體外與肝ai細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性呈正相關(guān)，提示抗糖尿病藥物羅格列酮（ACSL4抑制劑）可能干擾索拉非尼的抗ai活性。然而，在臨床環(huán)境中，鐵死亡和/或細(xì)胞凋亡對(duì)索拉非尼抗ai活性的貢獻(xiàn)程度仍不清楚。鐵死亡免疫學(xué)特征為損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）釋放前炎癥介質(zhì)（如高遷移率族蛋白B1等）。湖北血樣鐵死亡
鐵是人體所必需的微量元素，參與鐵硫簇化合物的合成，具有氧化還原的功能，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與死亡。血液中的Fe3＋結(jié)合細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)鐵蛋白后識(shí)別轉(zhuǎn)鐵蛋白相關(guān)受體，向細(xì)胞內(nèi)輸入Fe3＋。進(jìn)入細(xì)胞的Fe3＋在鐵還原酶的作用下生成Fe2＋，F(xiàn)e2＋被儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定的鐵池中。多余的Fe2＋一部分可以與鐵蛋白結(jié)合組成復(fù)合物，另一部分可以通過(guò)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從細(xì)胞中排出后，被一種含有H型亞基的蛋白氧化為Fe3＋，與血中轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合以轉(zhuǎn)運(yùn)到別的組織，使正常人體內(nèi)鐵代謝處于平衡狀態(tài)。
鐵代謝功能障礙與鐵死亡密切相關(guān)。抑制鐵蛋白降解后，鐵死亡誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)自由鐵水平以及鐵死亡都明顯低于對(duì)照組，表明鐵蛋白可以通過(guò)維持鐵代謝平衡抑制鐵死亡。鐵蛋白減少可促進(jìn)Fe2＋大量釋放，鐵超載通過(guò)Fenton反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生，過(guò)量的ROS可與細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，過(guò)多的脂質(zhì)過(guò)氧化物沉積促使細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。因此，細(xì)胞內(nèi)鐵含量對(duì)細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)平衡發(fā)揮重要作用。 福建細(xì)胞鐵死亡鐵死亡在有關(guān)中流的研究中成為近幾年的熱點(diǎn)之一。
細(xì)胞死亡是細(xì)胞生命的終點(diǎn)，傳統(tǒng)的細(xì)胞死亡方式主要有非程序性細(xì)胞死亡和程序性細(xì)胞死亡。隨著分子生物學(xué)研究的深入，自噬、鐵死亡等新的程序性細(xì)胞死亡方式被不斷發(fā)現(xiàn)。其中，鐵死亡是在鐵離子過(guò)飽和的條件下，使細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物累積從而引起細(xì)胞的死亡。近年研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，包括神經(jīng)系統(tǒng)病變、缺血再灌注損傷以及膿毒血癥等。鐵死亡是一種鐵依賴性調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡形式，可能在肺部疾病的發(fā)病機(jī)制和病理方面發(fā)揮重要作用。非小細(xì)胞肺ai中，鐵死亡已被發(fā)現(xiàn)可以抑制ai細(xì)胞的增殖，對(duì)肺ai的zhiliao產(chǎn)生協(xié)同作用。隨后多篇文獻(xiàn)報(bào)道，鐵死亡與各種肺部疾病具有相關(guān)性，這為各種肺部疾病制定個(gè)體化zhiliao方案提供了新思路。
鐵死亡是一種程序性細(xì)胞死亡方式，呈鐵依賴性，以細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物堆積過(guò)多為特征。近年來(lái)，越來(lái)越多的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鐵死亡的存在。鐵死亡與許多肺部疾病相關(guān)，如肺ai、慢性阻塞性肺疾病及肺纖維化等。隨著鐵死亡在肺部疾病中的研究不斷增加及深入，鐵死亡在肺部疾病中的作用機(jī)制也得到極大關(guān)注。細(xì)胞死亡是細(xì)胞生命的終點(diǎn)，傳統(tǒng)的細(xì)胞死亡方式主要有非程序性細(xì)胞死亡和程序性細(xì)胞死亡。隨著分子生物學(xué)研究的深入，自噬、鐵死亡等新的程序性細(xì)胞死亡方式被不斷發(fā)現(xiàn)。其中，鐵死亡是在鐵離子過(guò)飽和的條件下，使細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物累積從而引起細(xì)胞的死亡。近年研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，包括神經(jīng)系統(tǒng)病變、缺血再灌注損傷以及膿毒血癥等。在MPTPzhiliao前24小時(shí)給小鼠注射鐵死亡抑制劑ferrostatin-1可明顯挽救行為障礙和神經(jīng)元丟失。
（1）抑制GPX4誘導(dǎo)鐵死亡：GPX4能降解小分子過(guò)氧化物和某些脂質(zhì)過(guò)氧化物，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化。研究發(fā)現(xiàn)，若細(xì)胞中GPX4表達(dá)下調(diào)則會(huì)對(duì)鐵死亡更敏感；相反，若上調(diào)GPX4的表達(dá)，則會(huì)產(chǎn)生對(duì)鐵死亡的耐受。因此，將GPX4抑制后將誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。（2）抑制胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體(systemXC-)誘導(dǎo)鐵死亡：通過(guò)systemXC-，谷氨酸與胱氨酸以1:1比例交換，因此，谷氨酸的水平會(huì)影響到systemXC-的功能。細(xì)胞外高濃度的谷氨酸會(huì)抑制systemXC-從而誘導(dǎo)鐵死亡。敲除systemXC-的小鼠由于細(xì)胞外谷氨酸水平減少，可以防止神經(jīng)毒性損傷。抑制GPX4誘導(dǎo)鐵死亡。福建細(xì)胞鐵死亡
鐵離子螯合劑可以抑制鐵死亡這一過(guò)程，說(shuō)明鐵死亡是鐵離子依賴的過(guò)程。湖北血樣鐵死亡
鐵死亡的誘導(dǎo)劑可通過(guò)直接或間接抑制GPX4的通路產(chǎn)生作用。鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin一方面通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶使BECN1磷酸化，抑制SystemXc-的輕鏈亞基SLC7A11間接作用于GPX4導(dǎo)致鐵死亡，另一方面還可以關(guān)閉線粒體膜通道2、3，減少NADH氧化，使NADPH生成下降，減少對(duì)GSH供氫使其生成減少，觸發(fā)鐵死亡[17,18]。此外，丁硫氨酸亞砜胺能夠抑制GSH合成過(guò)程中的限速酶，使GSH減少并抑制其活性，影響GPX4的作用，誘發(fā)鐵死亡。自噬、壞死、凋亡這些經(jīng)典的細(xì)胞死亡方式的抑制劑如zVAD-fmk、necrostatin-1、氯喹等都對(duì)鐵死亡無(wú)效，而鐵螯合劑DFO對(duì)細(xì)胞內(nèi)鐵的消耗或ROS抑制劑ferrostatin-1抑制ROS的產(chǎn)生可以抑制鐵死亡[19]。因此，抑制鐵離子過(guò)度釋放、維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原的平衡，減少ROS的產(chǎn)生可以抑制鐵死亡[4]。根據(jù)多篇文獻(xiàn)報(bào)道，除了上述物質(zhì)，鐵死亡的誘導(dǎo)劑還有RSL3、FINO2、FIN56，抑制劑還有HSPB1、liproxstatin-1、FSP1等[2,20,21]。更多與鐵死亡相關(guān)的物質(zhì)還有待探究。湖北血樣鐵死亡