免疫逃逸是指瘤逃避了機(jī)體免疫系統(tǒng)的識別和攻擊，在機(jī)體生存并增殖的狀況，免疫檢查點蛋白失調(diào)是免疫逃逸的主要機(jī)制之一?，F(xiàn)研究較多的免疫檢查點主要有程序性死亡蛋白1及其配體以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4。研究發(fā)現(xiàn)PD-1可抑制自噬途徑，并促進(jìn)肝病發(fā)生，可能機(jī)制是與mTOR下游分子核糖體蛋白分子S6(RPS6)和真核起始因子4E結(jié)合，促進(jìn)其磷酸化，經(jīng)此途徑調(diào)節(jié)自噬，聯(lián)合PD-1抗體和mTOR抑制劑可以產(chǎn)生比各自單獨更強(qiáng)的抗肝病效應(yīng)。PD-1和PD-L1結(jié)合后可阻斷T淋巴細(xì)胞增殖、活化和產(chǎn)生細(xì)胞因子，因此阻斷該途徑可破壞瘤的免疫逃逸。其中PD-1抗體nivolumab治理肝病已完成Ⅰ、Ⅱ期試驗，證明了該藥物的有效性、安全性可控，基于此已被美國食品與藥品管理局列為肝病的二線用藥；另一抗體pembrolizumab現(xiàn)處于肝病治理的Ⅲ期試驗。現(xiàn)用于肝病治理的PD-L1抗體主要有Avelumab、At-ezolizumab和Durvalumab，均處于Ⅰ期或Ⅱ期試驗。鑒于自噬在肝病發(fā)生的發(fā)展過程和機(jī)體免疫中的重要作用，研究自噬的作用機(jī)制能為肝病免疫治理找到新的靶點。廣州細(xì)胞自噬慢病毒
根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運到溶酶體內(nèi)的途徑不同，自噬分為以下幾種。①大自噬：由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體或細(xì)胞質(zhì)膜等來源的膜包繞待降解物形成自噬體，然后與溶酶體融合并降解其內(nèi)容物；②小自噬：溶酶體的膜直接包裹長壽命蛋白等，并在溶酶體內(nèi)降解；③分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperonemediatedautophagy,CMA）：胞質(zhì)內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后被轉(zhuǎn)運到溶酶體腔中，然后被溶酶體酶消化。CMA的底物是可溶的蛋白質(zhì)分子，在清理蛋白質(zhì)時有選擇性，而前兩者無明顯的選擇性。遼寧自噬流的檢測正常細(xì)胞自噬增強(qiáng)，可表現(xiàn)出阻止腫細(xì)胞發(fā)生的功能。
當(dāng)化療、放療后，病變細(xì)胞會產(chǎn)生大量的破損細(xì)胞器、損壞的蛋白質(zhì)等有害成分，而此時提高自噬活性可及時清理這些有害物質(zhì)，并提供應(yīng)急的底物和能量為修復(fù)受損DNA贏得時間和條件.由于自噬減少了病變細(xì)胞在代謝應(yīng)激時發(fā)生壞死的機(jī)會，而對于病變細(xì)胞群體而言，需要一部分細(xì)胞發(fā)生壞死，以引發(fā)適度的炎癥（有利于血管的長入、吸引免疫細(xì)胞分泌生長因子等）。研究發(fā)現(xiàn)，許多類型的病變在代謝應(yīng)激時會「組成性」活化PI3K信號以阻止自噬（由于凋亡通路已受阻，阻止自噬會促進(jìn)壞死），但具體機(jī)制尚不清楚。
當(dāng)自噬體與溶酶體融合后，形成自噬溶酶體。自噬性溶酶體是一種自體吞噬泡,作用底物是內(nèi)源性的,即細(xì)胞內(nèi)的蛻變、破損的某些細(xì)胞器或局部細(xì)胞質(zhì)。這種溶酶體普遍存在于正常的細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)起“清道夫”作用，作為細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器和其它結(jié)構(gòu)自然減員和更新的正常途徑。在組織細(xì)胞受到各種理化因素傷害時，自噬性溶酶體大量增加的，因此對細(xì)胞的損傷起一種保護(hù)作用。自噬性溶酶體的作用底物是內(nèi)源性的，即來自細(xì)胞內(nèi)的衰老和崩解的細(xì)胞器或局部細(xì)胞質(zhì)等。它們由單層膜包圍，內(nèi)部常含有尚未分解的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和高爾基復(fù)合體或脂類、糖原等。正常細(xì)胞中的自噬性溶酶體在消化、分解、自然更替一些細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)上起著重要作用。當(dāng)細(xì)胞受到藥物作用、射線照射和機(jī)械損傷時，其數(shù)量明顯地增多。在病變的細(xì)胞中也?？梢姷阶允尚匀苊阁w。細(xì)胞能利用自噬來消滅受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，這個過程對抵抗人類的衰老帶來的負(fù)面影響有舉足輕重的意義。
自噬的可誘導(dǎo)特性：表現(xiàn)在2個方面，第1是自噬相關(guān)蛋白的快速合成，這是準(zhǔn)備階段。第2是自噬體的快速大量形成，這是執(zhí)行階段。批量降解：這是與蛋白酶體降解途徑的明顯區(qū)別「捕獲」胞漿成分的非特異性：由于自噬的速度要快、量要大，因此特異性不是首先考慮的，這與自噬的應(yīng)急特性是相適應(yīng)的。自噬的保守性：由于自噬有利于細(xì)胞的存活，因此無論是物種間、還是各細(xì)胞類型之間（包括病變細(xì)胞），自噬都普遍被保留下來。除了降解方面的功能，自噬本身也是一種將胞內(nèi)物質(zhì)運輸?shù)饺苊阁w中的手段。這一過程對非特異性免疫比較重要，因為許多非特異性免疫受體（如TLR3、TLR7、TLR8、TLR9）都分布在溶酶體內(nèi)表面。以往認(rèn)為，外源的免疫原性物質(zhì)往往通過胞吞作用進(jìn)入溶酶體，而現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞質(zhì)中的免疫原性物質(zhì)（如病毒RNA）也可以通過自噬被運送至溶酶體，然后與TLR相互作用。自噬在這方面的功能被認(rèn)為與一些自身免疫性疾病的發(fā)生或進(jìn)展有關(guān)。自噬體與溶酶體融合，成為自溶體，一些被隔離的貨物被降解，然后回收以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。線粒體自噬是自噬的一種，它能通過清理去極化線粒體減少活性氧簇，達(dá)到細(xì)胞保護(hù)的目的。廣州細(xì)胞自噬慢病毒
由于自噬體膜形成過程中需要LC3，因此通過標(biāo)記LC3可以識別自噬體。廣州細(xì)胞自噬慢病毒
線粒體自噬通過自噬降解胞內(nèi)受損或多余的線粒體，是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵機(jī)制之一。該途徑異常會導(dǎo)致一系列疾病，如神經(jīng)退行性疾病、病癥等。在線粒體自噬發(fā)生過程中的關(guān)鍵步驟是自噬小體識別待降解線粒體的過程，該過程一般認(rèn)為由自噬受體和LC3/GABARAP家族蛋白之間的相互作用實現(xiàn)。目前仍有比較多線粒體自噬受體的選擇性識別機(jī)制尚不明確。該研究探討線粒體自噬特異性受體Bcl-rambo與LC3s/GABARAPs的選擇性結(jié)合及其分子識別機(jī)制，研究該選擇性結(jié)合對Bcl-rambo介導(dǎo)的線粒體自噬的影響。研究發(fā)現(xiàn)：Bcl-rambo與6種LC3/GABARAP家族蛋白的相互作用強(qiáng)度有明顯差異。通過分子建模及突變研究發(fā)現(xiàn)這種選擇性可能與自噬受體的LIRmotif的某些特定殘基有關(guān)。進(jìn)一步的細(xì)胞內(nèi)實驗表明，破壞這種選擇性識別機(jī)制會導(dǎo)致Bcl-rambo介導(dǎo)線粒體自噬異常。廣州細(xì)胞自噬慢病毒