鐵死亡由Dixon等研究Erastin殺死RAS突變得到中流細(xì)胞作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，主要是細(xì)胞內(nèi)“鐵”依賴脂質(zhì)氧自由基異常增高、氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡而致。胱氨酸－谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體（系統(tǒng)xc－）的紊亂會(huì)導(dǎo)致GPX4失活，脂質(zhì)氧化物不能經(jīng)過(guò)GPX4催化的谷胱甘肽還原酶反應(yīng)代謝，繼而發(fā)生類似Fenton反應(yīng)的方式氧化脂質(zhì)產(chǎn)生大量的活性氧。采用高糖持續(xù)性刺激足細(xì)胞，探究除凋亡和自噬之外足細(xì)胞的死亡方式，發(fā)現(xiàn)鐵死亡標(biāo)志物GPX4、PTGS2及ACSL4的表達(dá)量隨著高糖刺激時(shí)間的增加而變化，GPX4在24h時(shí)發(fā)生明顯性降低，但是在36h的時(shí)候表達(dá)恢復(fù)正常。原因可能在于自噬與鐵死亡是正向關(guān)系，隨著高糖刺激時(shí)間的增加，在36h時(shí)，自噬可能被抑制，因此GPX4增加，鐵死亡現(xiàn)象減少。RSL3正是通過(guò)結(jié)合并失活GPX4誘導(dǎo)鐵死亡，過(guò)表達(dá)GPX4極大地抑制了鐵死亡的發(fā)生。天津動(dòng)物血液樣本鐵死亡咨詢問(wèn)價(jià)
鐵死亡的誘導(dǎo)劑可通過(guò)直接或間接抑制GPX4的通路產(chǎn)生作用。鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin一方面通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶使BECN1磷酸化，抑制SystemXc-的輕鏈亞基SLC7A11間接作用于GPX4導(dǎo)致鐵死亡，另一方面還可以關(guān)閉線粒體膜通道2、3，減少NADH氧化，使NADPH生成下降，減少對(duì)GSH供氫使其生成減少，觸發(fā)鐵死亡[17,18]。此外，丁硫氨酸亞砜胺能夠抑制GSH合成過(guò)程中的限速酶，使GSH減少并抑制其活性，影響GPX4的作用，誘發(fā)鐵死亡。自噬、壞死、凋亡這些經(jīng)典的細(xì)胞死亡方式的抑制劑如zVAD-fmk、necrostatin-1、氯喹等都對(duì)鐵死亡無(wú)效，而鐵螯合劑DFO對(duì)細(xì)胞內(nèi)鐵的消耗或ROS抑制劑ferrostatin-1抑制ROS的產(chǎn)生可以抑制鐵死亡[19]。因此，抑制鐵離子過(guò)度釋放、維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原的平衡，減少ROS的產(chǎn)生可以抑制鐵死亡[4]。根據(jù)多篇文獻(xiàn)報(bào)道，除了上述物質(zhì)，鐵死亡的誘導(dǎo)劑還有RSL3、FINO2、FIN56，抑制劑還有HSPB1、liproxstatin-1、FSP1等[2,20,21]。更多與鐵死亡相關(guān)的物質(zhì)還有待探究。青海鐵死亡大概費(fèi)用鐵死亡會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞線粒體變小，膜密度增高，嵴減少。細(xì)胞核中形態(tài)變化不明顯。
輻射可能導(dǎo)致放射性肺纖維化小鼠支氣管上皮細(xì)胞的鐵死亡，鐵死亡抑制劑對(duì)放射性肺纖維化有部分zhiliao作用。肺纖維化的發(fā)病機(jī)制中存在氧化與抗氧化失衡、GSH減少、ROS增強(qiáng)、GPX4活性和表達(dá)降低，這些變化會(huì)引起α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和Ⅰ型膠原蛋白過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞的分化[37,39]?？梢?jiàn)，鐵死亡與肺纖維化發(fā)病機(jī)制存在潛在關(guān)系。除放射性肺纖維化以外，其他類型的肺纖維化中鐵死亡通過(guò)什么方式參與其發(fā)病機(jī)制還需進(jìn)一步研究。抑制鐵死亡可能會(huì)成為未來(lái)zhiliao肺纖維化的新靶點(diǎn)。
細(xì)胞內(nèi)鐵離子的增加對(duì)于誘導(dǎo)鐵死亡至關(guān)重要,能與H2O2通過(guò)Fenton反應(yīng)生成有毒的羥基自由基,進(jìn)而與細(xì)胞內(nèi)多不飽和脂肪酸反應(yīng)生成脂質(zhì)過(guò)氧化物,誘導(dǎo)鐵死亡。近年來(lái),人們?cè)O(shè)計(jì)了多種納米zhiliao策略來(lái)觸發(fā)中流細(xì)胞中Fenton反應(yīng)的發(fā)生,包括基于納米遞藥系統(tǒng)遞送高性能的納米催化劑或直接遞送Fenton反應(yīng)的反應(yīng)物(如鐵離子和H2O2)。其中,基于鐵離子的有機(jī)納米催化醫(yī)學(xué),特別是以鐵離子為中心的納米有機(jī)金屬框架(metalorganicframework,MOF)的構(gòu)建是一種比較常見(jiàn)的策略。Xu等設(shè)計(jì)了一種以Fe2+為基礎(chǔ)的納米MOF,將Fe2+遞送到中流細(xì)胞,觸發(fā)Fenton反應(yīng)并產(chǎn)生過(guò)量的活性氧。所獲得的納米級(jí)MOF由乙酸亞鐵和有機(jī)配體(BDC-NH2)構(gòu)成,其在正常的生物介質(zhì)和pH中具有良好的穩(wěn)定性,而在中流酸性微環(huán)境中發(fā)生特異性響應(yīng)降解并釋放Fe2+,釋放的Fe2+能夠催化Fenton反應(yīng)并產(chǎn)生大量ROS誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。鐵死亡的分子機(jī)制主要依賴細(xì)胞內(nèi)兩個(gè)相互抗衡的生化過(guò)程，即脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)生和消除。
高間充質(zhì)的細(xì)胞對(duì)GPX4抑制敏感，進(jìn)一步研究表明zeb1參與了脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化增多。抑制GPX4，鐵死亡極易發(fā)生。LEI等發(fā)現(xiàn)電離輻射(IＲ)能引起乳腺ai、纖維肉瘤、食管腺ai和腎ai發(fā)生鐵死亡，通過(guò)CDX和PDX移植瘤模型發(fā)現(xiàn)，GPX4的靶向試劑FINs(一系列FIN化合物)能增強(qiáng)放療的敏感性。敲除GPX4的人結(jié)腸ai細(xì)胞HCT116進(jìn)行裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)，經(jīng)多柔比星DOX處理后，與未敲除GPX4的對(duì)照組比，中流質(zhì)量明顯減小。近來(lái)也有研究證明，順鉑等經(jīng)典化療藥物聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑更易殺傷ai細(xì)胞，關(guān)鍵在于細(xì)胞凋亡與鐵死亡能否發(fā)揮協(xié)同作用。GPX4的失活導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累，繼而引發(fā)鐵死亡。中國(guó)澳門(mén)組織鐵死亡咨詢問(wèn)價(jià)
通過(guò)流式細(xì)胞儀收集TMRE陽(yáng)性細(xì)胞的比例，檢測(cè)鐵死亡。天津動(dòng)物血液樣本鐵死亡咨詢問(wèn)價(jià)
藥物性肝損傷(DILI)是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物等引起的肝損傷。對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen，A***)是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，過(guò)量服用A***是誘發(fā)DILI主要的原因之一。其特征為GSH耗竭，GPX受抑制和不依賴于凋亡相關(guān)的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，這與鐵死亡的特征高度契合。Lrincz等對(duì)比鐵死亡抑制劑、壞死性凋亡抑制劑和抗氧化劑在不同A***濃度下肝細(xì)胞活力，發(fā)現(xiàn)給予小鼠高濃度的A***(10mmol/L)時(shí)，鐵死亡抑制劑Fer－1有明顯的抑制肝細(xì)胞損傷作用，而更高濃度(20mmol/L)時(shí)，這種保護(hù)作用更加明顯。天津動(dòng)物血液樣本鐵死亡咨詢問(wèn)價(jià)
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