脂質(zhì)過氧化物作為細(xì)胞內(nèi)ROS的一員，是鐵死亡的執(zhí)行者。ROS是一群帶有部分還原氧的分子，包括過氧化物、超氧化物、單線態(tài)氧、自由基等，它們通過損傷DNA、RNA和脂質(zhì)分子引起細(xì)胞死亡。在鐵死亡過程中，脂質(zhì)過氧化物尤其是磷脂過氧化物的積累，被認(rèn)為是鐵死亡的標(biāo)志性事件。有研究稱脂質(zhì)過氧化物以多種方式對(duì)細(xì)胞造成損傷。一是脂質(zhì)過氧化物進(jìn)一步分解成ROS，進(jìn)一步放大脂質(zhì)過氧化過程；二是通過改變膜的物理結(jié)構(gòu)，如膜的厚度、彎曲程度，或者通過在膜上形成孔，釋放有害物質(zhì)，擾亂細(xì)胞內(nèi)的代謝；三是脂質(zhì)過氧化過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物(醛類物質(zhì))能夠?qū)?xì)胞造成損傷，如MDA和4-HNE。鐵死亡時(shí)抑制ystem Xc-和增加還原型酰腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，釋放花生四烯酸等介質(zhì)。貴州樣本鐵死亡參考價(jià)
高間充質(zhì)的細(xì)胞對(duì)GPX4抑制敏感，進(jìn)一步研究表明zeb1參與了脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化增多。抑制GPX4，鐵死亡極易發(fā)生。LEI等發(fā)現(xiàn)電離輻射(IＲ)能引起乳腺ai、纖維肉瘤、食管腺ai和腎ai發(fā)生鐵死亡，通過CDX和PDX移植瘤模型發(fā)現(xiàn)，GPX4的靶向試劑FINs(一系列FIN化合物)能增強(qiáng)放療的敏感性。敲除GPX4的人結(jié)腸ai細(xì)胞HCT116進(jìn)行裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)，經(jīng)多柔比星DOX處理后，與未敲除GPX4的對(duì)照組比，中流質(zhì)量明顯減小。近來也有研究證明，順鉑等經(jīng)典化療藥物聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑更易殺傷ai細(xì)胞，關(guān)鍵在于細(xì)胞凋亡與鐵死亡能否發(fā)揮協(xié)同作用。貴州樣本鐵死亡參考價(jià)FIN56通過降解GPX4，同時(shí)激huo角鯊烯合成酶，導(dǎo)致甲羥戊酸途徑來源的輔酶Q的缺失，促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生。
Gao等設(shè)計(jì)并制備了包載小分子鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3的不飽和脂肪酸花生四烯酸兩親性聚合物膠束,該膠束在中流較高活性氧微環(huán)境中觸發(fā)花生四烯酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化,誘發(fā)膠束解組裝并快速釋放RSL3。在卵巢ai細(xì)胞模型中,由于RSL3的鐵死亡作用,載藥膠束表現(xiàn)出比空白膠束高30倍的細(xì)胞毒。在體內(nèi)抗中流實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證了包載RSL3的膠束明顯降低了GPX-4的表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)中流細(xì)胞鐵死亡,明顯抑制中流的生長(zhǎng),與未zhiliao組相比,小鼠的中流體積約為0.3倍,并明顯延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存期至33天。
鐵死亡是由鐵依賴的脂質(zhì)過氧化物累積而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的過程。2012年，研究人員發(fā)現(xiàn)，RAS選擇性致死的小分子化合物erastin能夠引發(fā)獨(dú)特的、鐵離子依賴的、非凋亡性的細(xì)胞死亡，這種死亡方式被正式命名為鐵死亡，其過程常伴隨線粒體的形態(tài)異常。回顧鐵死亡的研究歷程，在2001年，盡管當(dāng)時(shí)并未提出鐵死亡的概念，研究人員通過研究谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞毒性，提出一種名為氧化死亡的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，這一死亡方式無論從形態(tài)學(xué)上還是分子機(jī)制上都和如今公認(rèn)的鐵死亡非常相似。隨后，Dolma 等在針對(duì)HRAS突變的中流細(xì)胞進(jìn)行小分子化合物篩選時(shí)，發(fā)現(xiàn)erastin能夠產(chǎn)生明顯的殺傷作用，且以一種不同于凋亡的方式介導(dǎo)；該致死效果能夠被鐵離子螯合劑和抗氧化劑所抑制。之后，另一類小分子化合物RSL3被篩選出來，它們能夠誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生類似于erastin造成的細(xì)胞死亡。Nrf2作為體內(nèi)重要的抗氧化防御系統(tǒng)，在鐵死亡的調(diào)控中主要發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用。
各種抗氧化系統(tǒng)在防止脂質(zhì)過氧化介導(dǎo)的鐵死亡中起重要作用，尤其是系統(tǒng)胱胺酸/谷胺酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體/GSH/Gpx4軸。系統(tǒng)胱胺酸/谷胺酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它輸出谷氨酸鹽，同時(shí)輸入胱氨酸以轉(zhuǎn)化為半胱氨酸用于GSH合成；Gpx4是一種脂質(zhì)修復(fù)酶，是鐵死亡的主要調(diào)節(jié)者，可利用GSH干擾脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。而Gpx4的表達(dá)受Nrf2的調(diào)節(jié)，當(dāng)受到外界氧化應(yīng)激因子刺激后，Nrf2與其抑制蛋白Keap1解離活化，進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)其下游靶基因如SOD、Gpx4、xCT和HO-1等的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化作用。自噬可降解鐵蛋白，減少鐵儲(chǔ)存，促進(jìn)鐵死亡。中國(guó)臺(tái)灣細(xì)胞樣本鐵死亡項(xiàng)目
血紅素加氧酶1(hemeoxygenase－1，HO－1)是細(xì)胞鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子。貴州樣本鐵死亡參考價(jià)
鐵死亡是2012年由Brent R. Stockwell提出的，研究發(fā)現(xiàn)Erastin可以特異性誘導(dǎo)Ras突變細(xì)胞死亡，但是沒有典型的細(xì)胞凋亡特征，鐵螯合劑可以抑制這一過程，并且另一種化合物RSL3也有類似的細(xì)胞死亡表型。與經(jīng)典的細(xì)胞凋亡不同，鐵死亡過程中沒有細(xì)胞皺縮，染色質(zhì)凝集等現(xiàn)象，但會(huì)出現(xiàn)線粒體皺縮，脂質(zhì)過氧化增加。傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡，細(xì)胞自噬，細(xì)胞焦亡的抑制劑不能抑制鐵死亡過程，但鐵離子螯合劑可以抑制這一過程，說明鐵死亡是鐵離子依賴的過程。貴州樣本鐵死亡參考價(jià)
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