如何鑒定對促鐵死亡zhiliao有反應(yīng)的生物標志物？通過分析血液、尿液、糞便和/或中流組織的樣本，確定與反應(yīng)性相關(guān)的生物標記物，可以幫助指導(dǎo)制定個性化的zhiliao計劃。BODIPY581/591C11是一種熒光指示劑，用于監(jiān)測活細胞中的脂質(zhì)氧化，而硫代巴比妥酸反應(yīng)性物質(zhì)（thiobarbituricacidreactivesubstances）可用于測量細胞、組織和體液中的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。此外，某些基因和蛋白，如PTGS2，CHAC1，ACSL4和TFRC，已經(jīng)在臨床前模型中被表征為鐵死亡標志物，盡管它們的臨床意義尚不清楚。除了中流的組織病理學(xué)染色外，血液中的鐵、脂質(zhì)、代謝物和免疫介質(zhì)也有可能被（單獨或聯(lián)合）鑒定為zhiliao反應(yīng)和促鐵死亡藥物毒性的預(yù)測性生物標志物。使用現(xiàn)有技術(shù)，如液體活檢、高維細胞計數(shù)（cytometry）、單細胞組學(xué)、代謝組學(xué)和高分辨率成像，來監(jiān)測中流的異質(zhì)性（包括用核磁共振測量局部鐵的豐度），可能會指導(dǎo)促鐵死亡療法的使用。顯然，這些努力將需要艱苦和密切的多學(xué)科合作，才能應(yīng)用于臨床實踐。鐵死亡還表現(xiàn)為抗氧化體系（谷胱甘肽系統(tǒng)）的調(diào)控he xin酶GPX4的降低。血液樣本鐵死亡服務(wù)
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是單純性脂肪肝進展至肝硬化的中間階段，目前尚不清楚單純性脂肪肝向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變的潛在機制。在NASH的發(fā)病機制中，脂質(zhì)過氧化物集聚引起的氧化應(yīng)激被認為是重要的起始因子，而代謝紊亂所致的鐵沉積也被認為是NASH加重因素。因此，在NASH發(fā)病機制中可能存在鐵死亡。Tsurusaki等研究發(fā)現(xiàn)，在缺乏膽堿富含乙硫氨酸飲食小鼠模型中，應(yīng)用鐵死亡抑制劑可以抑制ALT、AST等肝損傷標志物和TNFα、IL－6等炎癥細胞因子升高，其認為鐵死亡是導(dǎo)致單純性脂肪肝發(fā)展為NASH的誘因。血液樣本鐵死亡服務(wù)谷氨酸的水平會影響到systemXC-?的功能。細胞外高濃度的谷氨酸會抑制systemXC-從而誘導(dǎo)鐵死亡。
鐵死亡（ferroptosis）一詞誕生于2012年，指的是一種鐵依賴的RCD，由不受限制的脂質(zhì)過氧化和隨后的質(zhì)膜破裂引起。鐵死亡可通過外源性或內(nèi)源性途徑誘發(fā)。外源性途徑是通過抑制細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白，如胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白（又稱systemxc?）或jihuo鐵轉(zhuǎn)運蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和乳轉(zhuǎn)鐵蛋白（lactotransferrin）而啟動的。內(nèi)源性途徑是通過阻斷細胞內(nèi)抗氧化酶（如谷胱甘肽過氧化物酶GPX4）jihuo的（圖1）。盡管這一過程不涉及caspases、MLKL或GasderminD的活性，但鐵死亡的效應(yīng)分子尚不清楚。值得一提的是，氧化性死亡（oxytosis）是一種由谷氨酸介導(dǎo)的抑制神經(jīng)細胞systemxc?引起的氧化性RCD，其分子機制與鐵死亡相似。
肺腺ai細胞的存活依賴于肺組織高氧和高水平的鐵硫簇生物合成酶NFS-1的作用。體外實驗中抑制NFS-1引起的鐵饑餓反應(yīng)與抑制GPX4協(xié)同作用，可觸發(fā)鐵死亡，減緩肺ai組織的生長。未來可研發(fā)臨床藥物在人體內(nèi)阻斷NFS-1發(fā)揮zhiliao作用。除化療藥物，鐵死亡也能增敏放療對于肺ai的zhiliao效果，靶向zhiliao藥物索拉菲尼可通過抑制System Xc-誘導(dǎo)肺aiai細胞鐵死亡，而針對肺ai的免疫zhiliao是否與鐵死亡相關(guān)尚缺乏更明確的證據(jù)。因此，鐵死亡在抑制肺ai細胞增殖中發(fā)揮重要作用，深入研究鐵死亡通路的分子機制，為肺ai的zhiliao和新藥的研發(fā)提供新的途徑。鐵死亡的分子機制主要依賴細胞內(nèi)兩個相互抗衡的生化過程，即脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)生和消除。
RAS家族的ai基因（HRAS、NRAS和KRAS）是所有人類aizheng中常見的突變。在發(fā)現(xiàn)Sotorasib之前，這些蛋白質(zhì)一直被認為是“不可被用藥的”（undruggable）。Sotorasib是一種KRAS-G12C突變蛋白的直接抑制劑，在非小細胞肺ai患者中具有良好的活性，盡管對這種化合物的獲得性耐藥也很常見。另一種KRAS-G12C選擇性抑制劑——Adagrasib在KRAS-G12C陽性的非小細胞肺ai和其他實體中流患者中也表現(xiàn)出令人鼓舞的zhiliao活性。其他針對RAS信號的間接策略依賴于在尋找RAS依賴的生長抑制劑或特定的細胞死亡誘導(dǎo)劑過程中發(fā)現(xiàn)的小分子。鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和RSL3已表現(xiàn)出對工程性（engineered）RAS突變的腫瘤細胞具有選擇性致死活性。對RAS或其下游信號分子（BRAF、MEK和ERK）的遺傳或藥物抑制逆轉(zhuǎn)了erastin和RSL3的抗ai活性，可能是因為突變的RAS信號通過調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因（如TFRC、FTH1和FTL19）的表達而豐富了細胞的鐵存儲（ironpool）。細胞處于還原性的環(huán)境中，半胱氨酸直接通過丙氨酸-絲氨酸-半胱氨酸(ASC)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)，抑制鐵死亡。血液樣本鐵死亡服務(wù)
研究發(fā)現(xiàn)高鐵狀態(tài)以及遺傳性血色病鐵過載可誘發(fā)肝臟（肝細胞及巨噬細胞）發(fā)生鐵死亡。血液樣本鐵死亡服務(wù)
在鐵死亡相關(guān)疾病中,臟器的缺血再灌注(ische[1]mia/reperfusion,I/R)損傷受到廣fan關(guān)注.2014年,德國Linkermann等人率先在國際上報道了鐵死亡參與腎臟缺血再灌注損傷的發(fā)生.幾乎同時,德國MarcusConrad課題組則發(fā)現(xiàn)抑制鐵死亡還可以明顯改善肝臟的缺血再灌注損傷.Gao等人建立了離體(exvivo)的小鼠心臟缺血再灌注模型,發(fā)現(xiàn)通過抑制谷氨酰胺代謝從而抑制鐵死亡可以減輕損傷.為進一步明確鐵死亡在其中的作用,我們以小鼠為實驗對象建立在體(invivo)心肌缺血再灌注模型,發(fā)現(xiàn)給予鐵死亡抑制劑可明顯減輕缺血再灌注導(dǎo)致的急性和慢性心臟損傷,為防治相關(guān)疾病提供了前景光明的新思路和新策略。血液樣本鐵死亡服務(wù)
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