自噬在腦缺血再灌注中起到雙重調(diào)控作用,是決定細(xì)胞存活還是凋亡的重要因素。在適度缺血損傷下,上調(diào)自噬,為細(xì)胞提供能量;但是過度刺激,可能導(dǎo)致細(xì)胞自噬過度,發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡。調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬也是目前防治中風(fēng)的熱點之一。有學(xué)者采用流式細(xì)胞術(shù)檢測到腦缺血大鼠腦內(nèi)Beclin1、JNK、p-JNK的水平增加,bcl-2水平降低,術(shù)前4 d連續(xù)ip石菖蒲的有效成分β-細(xì)辛醚3.75、7.5、15 mg/kg后可降低Beclin1、JNK、p-JNK的水平,增加bcl-2的水平,證實不同劑量的β-細(xì)辛醚能通過下調(diào)Beclin1、JNK、p-JNK的水平降低大鼠腦內(nèi)腦缺血再灌注引起的細(xì)胞自噬,表明β-細(xì)辛醚可能通過自噬途徑改善腦缺血再灌注引起的損傷。細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度的增加和線粒體膜電位的減少也能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生。大連wb檢測自噬
自噬是參與線粒體循環(huán)更新的重要途徑, 這個過程異常也是PD發(fā)病的重要機制。當(dāng)線粒體損傷時, PINK-1和Parkin被募集至線粒體膜誘導(dǎo)線粒體自噬 (mitophagy) 活化, 從而清chu損傷的線粒體。家族遺傳型PD患者中, PINK-1和Parkin突變導(dǎo)致線粒體自噬受阻, 受損線粒體和ROS大量堆積對神經(jīng)元造成損傷。其他PD相關(guān)蛋白也參與了自噬調(diào)節(jié), DJ-1功能缺陷影響自噬流; UCH-L1與LAMP-2A結(jié)合調(diào)節(jié)分子伴侶介導(dǎo)的自噬, 影響泛素化的“貨物”進(jìn)入溶酶體, 導(dǎo)致α-synuclein形成聚集體; LRRK2的突變影響分子伴侶介導(dǎo)的自噬轉(zhuǎn)運復(fù)合體組裝, 也導(dǎo)致分子伴侶介導(dǎo)自噬的缺陷。廣州細(xì)胞自噬慢病毒包裝自噬與凋亡合作方式在現(xiàn)有研究報道中較為多見。
PD是另一種中老年常見的神經(jīng)退行性疾病, 表現(xiàn)為靜息震顫、動作遲緩、肌肉僵硬以及步態(tài)不穩(wěn)。目前知道, 至少6種基因突變會導(dǎo)致家族遺傳PD, 這些蛋白包括α-synuclein、Parkin、UCH-L1、PINK-1、DJ-1以及LRRK2。細(xì)胞中α-synuclein聚集形成包涵體又稱為Lewy小體是其典型的病理改變。α-synuclein可通過泛素-蛋白酶體途徑、分子伴侶介導(dǎo)的自噬以及巨自噬等多種途徑進(jìn)行降解。與野生型α-synuclein蛋白相比, A30P和A53T突變體與溶酶 體膜蛋白LAMP-2A相互作用增強, 從而抑制分子 伴侶介導(dǎo)的自噬。野生型和突變型α-synuclein均能誘導(dǎo)巨自噬活化作為代償機制, 當(dāng)這種代償失衡時, α-synuclein形成聚集體, 對細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。
根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運到溶酶體內(nèi)的途徑不同,自噬分為以下幾種。①大自噬:由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體或細(xì)胞質(zhì)膜等來源的膜包繞待降解物形成自噬體,然后與溶酶體融合并降解其內(nèi)容物;②小自噬:溶酶體的膜直接包裹長壽命蛋白等,并在溶酶體內(nèi)降解;③分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperonemediatedautophagy,CMA):胞質(zhì)內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后被轉(zhuǎn)運到溶酶體腔中,然后被溶酶體酶消化。CMA的底物是可溶的蛋白質(zhì)分子,在清理蛋白質(zhì)時有選擇性,而前兩者無明顯的選擇性。線粒體自噬在維持心肌細(xì)胞和大血管細(xì)胞的存活和正常功能方面起著不可替代的作用。
選擇性自噬是真核生物體內(nèi)清理蛋白、受損細(xì)胞器和外源微生物的基礎(chǔ)生理過程。而蛋白的翻譯后修飾,特別是泛素化修飾能夠作為選擇性自噬中的底物識別的重要信號。崔雋教授課題組發(fā)現(xiàn)選擇性自噬參與調(diào)控非經(jīng)典NF-kB信號通路的重要過程。選擇性自噬中的貨物受體p62通過識別p52/p100的N端上的K63泛素化鏈進(jìn)而促使p52/p100發(fā)生自噬降解,阻止非經(jīng)典NF-kB信號通路。有趣的是,已有報道認(rèn)為p100C端的K48泛素化鏈?zhǔn)堑鞍酌阁w降解信號。K63泛素化鏈修飾并非大家所熟知的蛋白降解信號,但卻能被自噬貨物受體p62識別并介導(dǎo)蛋白降解,進(jìn)而調(diào)控底物功能,影響生理與疾病進(jìn)程。相同的細(xì)胞在不同的外部因素作用時,自噬的作用可能不同。細(xì)胞自噬是真核生物中進(jìn)化保守的對細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)進(jìn)行周轉(zhuǎn)的重要過程。北京自噬通路
自噬功能不全的細(xì)胞易于壞死,但是壞死組織產(chǎn)生的細(xì)胞因子(包括部分生長因子)反而會促進(jìn)病變的生長。大連wb檢測自噬
柴胡中提取的單體成分柴胡皂苷d通過增加細(xì)胞質(zhì)游離Ca2+濃度,激huoCaMKK[1]AMPK-mTOR通路誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞自噬性死亡。 另外,有學(xué)者報道,人參皂苷F2誘導(dǎo)乳腺ai干細(xì)胞CSC凋亡,且通過增加Atg7、Beclin-1、LC3B蛋白的量,增加LC3-GFP熒光蛋白和自噬泡誘導(dǎo)自噬,聯(lián)合自噬抑制劑則能增強人參皂苷F2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。白藜蘆醇誘導(dǎo)MDA-MB231細(xì)胞凋亡,增加LC3-II蛋白的量誘導(dǎo)自噬,但聯(lián)合自噬抑制劑可增強白藜蘆醇誘導(dǎo)MDA-MB231細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn),β-欖香烯處理MGC-803和SGC[1]7901細(xì)胞可觀察到LC3點狀聚集、LC3-II蛋白水平增加、Atg5-Atg12相關(guān)蛋白上調(diào),并且PI3K/Akt/ mTOR/p70S6K1通路受抑制,表明β-欖香烯可誘導(dǎo)胃ai細(xì)胞自噬,其機制可能與PI3K/Akt/mTOR/ p70S6K1通路相關(guān)。大連wb檢測自噬
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