近期的幾項研究將鐵死亡與兩種或多種zhiliao模式聯(lián)合應用取得了突破性的進展。例如,Xiong等聯(lián)合鐵死亡、化療、PDT及免疫zhiliao策略,取得了較為高效的聯(lián)合抗中流zhiliao效率。Chen等設計了由鐵離子/順鉑/聚多巴胺構成的納米平臺,實現(xiàn)了鐵死亡、化療和PTT聯(lián)合zhiliao效果,明顯抑制了荷瘤小鼠的中流生長,設計的納米制劑zhiliao組小鼠的中流經(jīng)過zhiliao后幾乎消失。此外,Zhang等結合中流細胞內(nèi)外兩個作用位點,提出了用β-環(huán)糊精修飾肝素,并同時負載Dox、二茂鐵(ferrocene,Fc)和TGF-β受體抑制劑SB431542的肝素酶驅(qū)動的級聯(lián)釋放的NLC/H(D+F+S)納米平臺。Dox和Fc可有效提高細胞內(nèi)ROS水平,激huo中流細胞內(nèi)的鐵死亡通路,同時產(chǎn)生的ROS能降低金屬蛋白酶-2的表達阻止中流轉(zhuǎn)移;在TME中由于載體對肝素酶的響應而快速釋放出小分子抑制劑SB431542,抑制TME中的TGF-β通路,防止中流發(fā)生轉(zhuǎn)移,協(xié)同提升Dox療效。CDGSH鐵硫結構域1是一類線粒體鐵離子運出蛋白，通過防止線粒體中鐵的積累和活性氧的產(chǎn)生來抑制鐵死亡。云南動物細胞樣本鐵死亡檢測服務
肝損傷的類型取決于損傷的性質(zhì)及嚴重程度，盡管不同性質(zhì)的肝臟疾病可以由不同原因引起，但是肝臟病變由肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至原發(fā)性肝ai演變的病理機制是相似的。研究顯示，在肝臟疾病的不同發(fā)展階段中，均發(fā)現(xiàn)鐵代謝紊亂、氨基酸抗氧化系統(tǒng)失衡和脂質(zhì)過氧化物集聚等鐵死亡特征，而調(diào)控鐵死亡可以影響肝臟疾病進程。Li等在蛋氨酸膽堿缺乏飲食小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，鐵死亡特征表現(xiàn)包括ROS集聚、線粒體形態(tài)改變和鐵死亡相關基因上調(diào)等，抑制鐵死亡能減輕小鼠肝損傷、炎癥反應甚至纖維化程度。云南動物細胞樣本鐵死亡檢測服務鐵死亡依賴于鐵和ＲOS，其特點是脂質(zhì)過氧化。
p53是一種中流抑制基因，能夠通過下調(diào)胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白中的關鍵組成成分SLC7A11的表達抑制細胞對胱氨酸的攝取，并增強細胞對鐵死亡的敏感性。P53 3KR是p53蛋白的一種乙酰化缺陷突變形式，保留了對SLC7A11表達的調(diào)控能力，并能夠促使細胞在ROS誘導的應激狀態(tài)下發(fā)生“鐵死亡”過程。 對突變小鼠的分析表明，這些非典型p53活性有助于胚胎發(fā)育和與MDM2丟失相關的致死性。此外，SLC7A11在人類中流中高度表達，其過表達抑制ROS誘導的鐵死亡，并消除p533KR介導的異種移植模型中的中流生長抑制。
除了化療外,近些年關于聲動力zhiliao(sonodynamictherapy,SDT)和光學zhiliao(phototherapy)的策略也備受關注。目前,大部分光聲zhiliao均需要依賴聲敏劑或光敏劑的作用,針對光敏劑和鐵死亡誘導劑共遞送的納米遞藥系統(tǒng)已有廣fan研究。聲動力zhiliao是指用超聲波對蓄積在中流部位的聲敏劑(如血卟啉)進行激huo而發(fā)揮抗中流作用。Zhou等構建了一個基于聲敏劑(PpIX)的脂質(zhì)體納米遞藥系統(tǒng),并同時裝載納米氧化鐵。脂質(zhì)體進入中流細胞后,納米氧化鐵會誘導中流細胞發(fā)生鐵死亡,釋放的PpIX則會在超聲波的作用下產(chǎn)生單線態(tài)氧造成中流細胞氧化損傷使其凋亡。此外,SDT能夠調(diào)控鐵死亡檢查點轉(zhuǎn)鐵蛋白的吞噬過程來提高鐵死亡的敏感性, 從而發(fā)揮高效的協(xié)同zhiliao作用。在中流zhiliao的過程中，適當抑制Nrf2信號通路，有利于中流細胞提高對鐵死亡的敏感性。
相比于傳統(tǒng)的細胞死亡,獨特的誘導機制使鐵死亡用于抗中流zhiliao具有巨大的潛在優(yōu)勢。特別是,對傳統(tǒng)zhiliao方法有抵抗力或有很高轉(zhuǎn)移傾向的ai細胞對于鐵死亡敏感,基于鐵死亡的zhiliao能夠展示出更好的zhiliao效果。2012年,Dixon等開始使用“ferroptosis”一詞來描述這種由鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化物積累引起的細胞死亡類型。盡管鐵死亡的概念開始是由Stockwell提出的,但在這之前一些物質(zhì)已被發(fā)現(xiàn)能夠誘導鐵死亡。2003年,Dolma等在篩選各種化合物對中流細胞殺傷作用時,發(fā)現(xiàn)了新的化合物愛拉斯汀(erastin)可以特異性誘導Ras突變細胞的死亡。在該過程中,中流細胞以不同于傳統(tǒng)的凋亡方式發(fā)生死亡。鐵死亡研究常用試劑：System?Xc抑制劑，Erastin?及其類似物。江蘇細胞樣本鐵死亡檢測項目
細胞外高濃度的谷氨酸會抑制systemXC-從而誘導鐵死亡。云南動物細胞樣本鐵死亡檢測服務
鐵死亡的誘導劑可通過直接或間接抑制GPX4的通路產(chǎn)生作用。鐵死亡誘導劑Erastin一方面通過腺苷酸活化蛋白激酶使BECN1磷酸化，抑制SystemXc-的輕鏈亞基SLC7A11間接作用于GPX4導致鐵死亡，另一方面還可以關閉線粒體膜通道2、3，減少NADH氧化，使NADPH生成下降，減少對GSH供氫使其生成減少，觸發(fā)鐵死亡[17,18]。此外，丁硫氨酸亞砜胺能夠抑制GSH合成過程中的限速酶，使GSH減少并抑制其活性，影響GPX4的作用，誘發(fā)鐵死亡。自噬、壞死、凋亡這些經(jīng)典的細胞死亡方式的抑制劑如zVAD-fmk、necrostatin-1、氯喹等都對鐵死亡無效，而鐵螯合劑DFO對細胞內(nèi)鐵的消耗或ROS抑制劑ferrostatin-1抑制ROS的產(chǎn)生可以抑制鐵死亡[19]。因此，抑制鐵離子過度釋放、維持細胞內(nèi)氧化還原的平衡，減少ROS的產(chǎn)生可以抑制鐵死亡[4]。根據(jù)多篇文獻報道，除了上述物質(zhì)，鐵死亡的誘導劑還有RSL3、FINO2、FIN56，抑制劑還有HSPB1、liproxstatin-1、FSP1等[2,20,21]。更多與鐵死亡相關的物質(zhì)還有待探究。云南動物細胞樣本鐵死亡檢測服務
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