鐵是人體所必需的微量元素，參與鐵硫簇化合物的合成，具有氧化還原的功能，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與死亡。血液中的Fe3＋結(jié)合細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)鐵蛋白后識(shí)別轉(zhuǎn)鐵蛋白相關(guān)受體，向細(xì)胞內(nèi)輸入Fe3＋。進(jìn)入細(xì)胞的Fe3＋在鐵還原酶的作用下生成Fe2＋，F(xiàn)e2＋被儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定的鐵池中。多余的Fe2＋一部分可以與鐵蛋白結(jié)合組成復(fù)合物，另一部分可以通過鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從細(xì)胞中排出后，被一種含有H型亞基的蛋白氧化為Fe3＋，與血中轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合以轉(zhuǎn)運(yùn)到別的組織，使正常人體內(nèi)鐵代謝處于平衡狀態(tài)。
鐵代謝功能障礙與鐵死亡密切相關(guān)。抑制鐵蛋白降解后，鐵死亡誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)自由鐵水平以及鐵死亡都明顯低于對照組，表明鐵蛋白可以通過維持鐵代謝平衡抑制鐵死亡。鐵蛋白減少可促進(jìn)Fe2＋大量釋放，鐵超載通過Fenton反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生，過量的ROS可與細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，過多的脂質(zhì)過氧化物沉積促使細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。因此，細(xì)胞內(nèi)鐵含量對細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)平衡發(fā)揮重要作用。 鐵死亡抑制蛋白1(FSP1)，之前被稱為凋亡誘導(dǎo)因子線粒體2，是一個(gè)抵抗鐵死亡的關(guān)鍵蛋白。江蘇細(xì)胞樣本鐵死亡檢測項(xiàng)目
各種抗氧化系統(tǒng)在防止脂質(zhì)過氧化介導(dǎo)的鐵死亡中起重要作用，尤其是系統(tǒng)胱胺酸/谷胺酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體/GSH/Gpx4軸。系統(tǒng)胱胺酸/谷胺酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它輸出谷氨酸鹽，同時(shí)輸入胱氨酸以轉(zhuǎn)化為半胱氨酸用于GSH合成；Gpx4是一種脂質(zhì)修復(fù)酶，是鐵死亡的主要調(diào)節(jié)者，可利用GSH干擾脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。而Gpx4的表達(dá)受Nrf2的調(diào)節(jié)，當(dāng)受到外界氧化應(yīng)激因子刺激后，Nrf2與其抑制蛋白Keap1解離活化，進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)其下游靶基因如SOD、Gpx4、xCT和HO-1等的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化作用。河南組織樣本鐵死亡價(jià)格比較自噬可降解鐵蛋白，減少鐵儲(chǔ)存，促進(jìn)鐵死亡。
GPX4過表達(dá)和敲除可調(diào)節(jié)12種鐵死亡誘導(dǎo)劑的致死性，但不能調(diào)節(jié)11種具有其他致死機(jī)制的化合物的致死性。此外，在異種移植小鼠中流模型中，兩種代表性的鐵死亡誘導(dǎo)劑阻止中流生長。177個(gè)ai細(xì)胞系的敏感性分析顯示，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和腎細(xì)胞ai對GPX4調(diào)節(jié)的鐵死亡特別敏感。因此，GPX4是鐵死亡途徑導(dǎo)致ai細(xì)胞死亡的重要調(diào)節(jié)因子。確定GPX4是鐵死亡的中樞調(diào)節(jié)因子，并且可以在小鼠中流異種移植物中誘導(dǎo)鐵死亡，提供了鐵死亡誘導(dǎo)化合物的可能zhiliao應(yīng)用。
鐵蛋白(ferritin)是細(xì)胞內(nèi)主要的鐵存儲(chǔ)蛋白復(fù)合物，包括鐵蛋白輕多肽1(FTL1)和鐵蛋白重多肽1(FTH1)兩個(gè)亞基。過量的Fe2+儲(chǔ)存在ferritin中形成不穩(wěn)定鐵池。FTH1/FTL1可通過自噬被降解，從而釋放出大量游離Fe2+，增加細(xì)胞內(nèi)鐵的水平。Yang等發(fā)現(xiàn)自噬能選擇性降解核xin生物鐘蛋白ARNTL，ARNTL可抑制Egln2的轉(zhuǎn)錄，從而介導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子HIF1-α的下調(diào)來促進(jìn)鐵死亡。Hou等發(fā)現(xiàn)，敲除自噬相關(guān)基因5(Atg5)和自噬相關(guān)基因7(Atg7)可通過降低細(xì)胞內(nèi)亞鐵水平和脂質(zhì)過氧化來抑制erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。同時(shí)，敲除核受體共激huo因子4(nuclearreceptorco[1]activator4，NCOA4)可抑制鐵蛋白降解和抑制鐵死亡，而過表達(dá)NCOA4會(huì)增加鐵蛋白降解，促進(jìn)鐵死亡。ai癥相關(guān)成纖維細(xì)胞能夠分泌包含miR-522的外泌體，使中流細(xì)胞的ALOX15受到抑制，抑制鐵死亡。
類似地，SLC7A11或GPX4的基因缺失會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，并導(dǎo)致某些細(xì)胞或組織發(fā)生鐵死亡。GPX4的缺失還介導(dǎo)了小鼠的其他非鐵死亡性RCD過程（如凋亡、壞死性和焦亡），這表明脂質(zhì)過氧化位于幾條通路的十字路口，盡管下游的效應(yīng)可能會(huì)有所不同。幾個(gè)非GPX4通路，包括AIFM2-CoQ10，GCH1-BH4和ESCRT-III膜修復(fù)系統(tǒng)，在鐵死亡過程期間的抗氧化損傷中起具有背景依賴性（context-dependent）作用。這些修復(fù)通路之間可能存在協(xié)同或互補(bǔ)效應(yīng)。事實(shí)上，AIFM2調(diào)節(jié)還原型輔酶Q10的產(chǎn)生，但也可以通過jihuoESCRT-III膜修復(fù)系統(tǒng)來預(yù)防ai細(xì)胞中的鐵死亡。鐵死亡可通過透射電鏡直接觀察細(xì)胞形態(tài)。內(nèi)蒙古樣本鐵死亡價(jià)格比較
細(xì)胞外的Fe3+通過TFR1進(jìn)入細(xì)胞中的核內(nèi)體，隨后Fe3+被還原為Fe2+，增加細(xì)胞內(nèi)鐵的水平，誘發(fā)鐵死亡。江蘇細(xì)胞樣本鐵死亡檢測項(xiàng)目
在研究索拉非尼對蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)影響的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，索拉非尼抑制蛋白質(zhì)生物合成，Sauzay等認(rèn)為這種抑制作用或許是肝ai細(xì)胞暴露于索拉非尼后產(chǎn)生的適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)，其使肝ai細(xì)胞拮抗鐵死亡；視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，Rb)蛋白是調(diào)節(jié)真核細(xì)胞多種基因轉(zhuǎn)錄功能的蛋白家族成員之一，它主要作為細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期進(jìn)程的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。Rb的功能喪失在HCC中很常見。研究報(bào)道，Rb蛋白缺乏的肝ai細(xì)胞在暴露于索拉非尼時(shí)細(xì)胞死亡率比Rb蛋白水平正常的肝ai細(xì)胞高2～3倍，或許評估肝ai患者的Rb狀態(tài)可用于判斷肝ai患者應(yīng)用索拉非尼的耐藥性。這些也表明索拉非尼耐藥與鐵死亡密切相關(guān)。江蘇細(xì)胞樣本鐵死亡檢測項(xiàng)目