細(xì)胞焦亡與細(xì)胞凋亡都存在染色體DNA的降解，因此焦亡細(xì)胞DNA末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記法染色陽性，同時(shí)，焦亡細(xì)胞的DNA梯狀條帶缺失。此外，細(xì)胞焦亡時(shí)細(xì)胞膜表面形成的小孔使得細(xì)胞膜的內(nèi)面暴露于外界環(huán)境中，因此，染料AnnexinV可與細(xì)胞膜內(nèi)面的磷脂酰絲氨酸相結(jié)合使得染色呈陽性。焦亡細(xì)胞的線粒體也會(huì)失去膜電勢(shì)。細(xì)胞膜上小孑L的形成依賴于caspases-1的激huo，這導(dǎo)致胞內(nèi)容物的外流，包括促炎細(xì)胞因子、胞內(nèi)離子、內(nèi)源性配體、alarmins和其他危險(xiǎn)相關(guān)分子模式，細(xì)胞的腫脹，引起細(xì)胞的滲透性溶解。非經(jīng)典途徑細(xì)胞焦亡是機(jī)體防御病原體入侵的重要免疫反應(yīng)。福建細(xì)胞焦亡實(shí)驗(yàn)服務(wù)
開始細(xì)胞焦亡被認(rèn)為是jin與Caspase-1ji活的單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的死亡有關(guān)，然而近期的研究表明細(xì)胞焦亡也可能是由一些其它的半胱天冬酶驅(qū)動(dòng)，包括半胱天冬酶-3（Caspase-3），除單核細(xì)胞系的細(xì)胞外，其他類型的細(xì)胞也可能發(fā)生，在先天免疫中主要起抵抗細(xì)胞內(nèi)病原體的作用，而在病因上涉及致病性休克等病理情況（至少由LPS誘導(dǎo)）。在分子水平上，細(xì)胞焦亡通常依賴于一個(gè)或多個(gè)Caspase包括Caspase-1、Caspase-3、鼠Caspase-11（caspase-11）及其人類同源物Caspase-4（caspase-4）和半胱天冬酶-5（caspase-5）ji活，具體取決于啟動(dòng)刺激。Pyroptosis與白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素-18（IL-18）分泌相關(guān)，因此介導(dǎo)促炎作用。河北動(dòng)物細(xì)胞樣本細(xì)胞焦亡咨詢問價(jià)細(xì)胞焦亡過程中主要效應(yīng)蛋白是具有膜成孔活性的gasdermin(GSDM)家族成員。
UC也稱慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，與克羅恩病（Crohn’sdisease,CD）統(tǒng)稱為炎癥性腸?。╥nflammatoryboweldisease，IBD），是指由多種原因?qū)е碌?，發(fā)生在結(jié)直腸的慢性非特異性炎癥。細(xì)胞焦亡在抵抗微生物定居方面起著重要作用，由微生物感ran和危險(xiǎn)信號(hào)引起的細(xì)胞焦亡常與免疫失調(diào)有關(guān)，過度的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致多種炎癥性疾病的發(fā)生。大量研究表明細(xì)胞焦亡在IBD等炎癥性疾病的發(fā)生中起著重要作用。在IBD的各種模型中，發(fā)現(xiàn)炎性Caspase明顯升高，表明細(xì)胞焦亡可能參與了IBD的發(fā)展。幾項(xiàng)研究已經(jīng)證明了IBD存在焦亡：Xiong等證明膽維丁乳可以通過抑制焦亡信號(hào)來減輕實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎；IBD的zhiliao藥物，如美沙拉嗪和皮質(zhì)類固醇可能與抑制腸上皮細(xì)胞的焦亡有關(guān)。
JIANG等人發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控膠質(zhì)瘤U87和T98G細(xì)胞中微小RNA（microRNA，miRNA）的表達(dá)，使炎性小體下游的效應(yīng)蛋白caspase-1表達(dá)增加，從而誘發(fā)細(xì)胞焦亡，分泌促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18，形成促炎性微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展。KARKI等人發(fā)現(xiàn)，NLR家族pyrin域蛋白3（NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎性小體是目前所研究較深入的一種炎性小體，可被多種病原體及其成分或產(chǎn)物激huo，也可被內(nèi)源性損傷信號(hào)或環(huán)境致病因子激huo。NLRP3炎性小體誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡產(chǎn)生的IL-18，可以減弱地塞mi松誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)淋巴細(xì)胞瘤生長(zhǎng)。而IL-1β激huo了核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB），使其發(fā)生核易位，誘導(dǎo)mycai基因（C-myc、N-myc和L-myc）激huo，增加了淋巴瘤細(xì)胞的增殖。在骨髓異常增殖綜合征中，鈣結(jié)合蛋白S100A9介導(dǎo)的NLRP3炎性反應(yīng)小體激huo同樣會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞焦亡，并伴隨DAMPs及炎性因子的釋放，這創(chuàng)造了一個(gè)促進(jìn)炎性反應(yīng)細(xì)胞活化的前向過程。冠xin病細(xì)胞焦亡涉及經(jīng)典和非經(jīng)典兩種信號(hào)通路，其中炎癥小體是細(xì)胞焦亡發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李繼喜課題組在炎性壞死（細(xì)胞焦亡）作用機(jī)理研究方面取得重要進(jìn)展。相關(guān)成果日前發(fā)表于美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院院刊》。在此之前，科學(xué)家們尚未獲得GSDMD蛋白高分辨率三維結(jié)構(gòu)信息，從自抑制狀態(tài)到活化狀態(tài)的構(gòu)象變化也不清楚。李繼喜團(tuán)隊(duì)通過X-光晶體衍射方法解析了GSDMD-C的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，并結(jié)合X-射線小角衍射和動(dòng)態(tài)光散射等技術(shù)分析了GSDMD的溶液結(jié)構(gòu)及物理化學(xué)性質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，GSDMD-C的***段柔性區(qū)域深入到GSDMD-N結(jié)構(gòu)域中，對(duì)GSDMD的穩(wěn)定性起著很大作用。同時(shí)，基于三維結(jié)構(gòu)的定點(diǎn)突變及替換實(shí)驗(yàn)表明，該區(qū)域?qū)τ诩?xì)胞存活至關(guān)重要。表面電荷分布則表明，與C端結(jié)構(gòu)域分開后，GSDMD的N端結(jié)構(gòu)域表面暴露出來，通過正負(fù)電荷之間的相互作用，進(jìn)一步寡聚從而引起細(xì)胞焦亡。經(jīng)典細(xì)胞焦亡的相關(guān)調(diào)控因子參與了缺血性腦損傷，細(xì)胞焦亡可能是腦卒中干預(yù)的潛在靶點(diǎn)。福建細(xì)胞焦亡實(shí)驗(yàn)服務(wù)
研究發(fā)現(xiàn)，在ROS及細(xì)胞dusu的作用下，JNK激酶被jihuo并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞焦亡相關(guān)基因的表達(dá)。福建細(xì)胞焦亡實(shí)驗(yàn)服務(wù)
細(xì)胞焦亡如何發(fā)生的呢？ gasdermin 家族的 N 端結(jié)構(gòu)域在細(xì)菌中也顯示出明顯的致死毒性。這一現(xiàn)象暗示 gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域可能是通過直接破壞細(xì)胞膜而產(chǎn)生殺死細(xì)胞。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，邵峰院士團(tuán)隊(duì)通過生物化學(xué)和熒光顯微成像的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)，在真核細(xì)胞焦亡過程中，活化的 gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域會(huì)從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，細(xì)胞隨后出現(xiàn)體積膨脹和焦亡的現(xiàn)象。此外，活化的 gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域重組蛋白只能從真核細(xì)胞內(nèi)部破壞細(xì)胞膜。利用脂質(zhì)體泄漏實(shí)驗(yàn)，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域能夠高效特異地破壞含有 4, 5- 二磷酸磷脂酰肌醇或心磷脂的脂質(zhì)體，在脂膜上聚合形成規(guī)則的孔道。利用負(fù)染電鏡的方法，他們***觀察到 gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域能在特異磷脂或天然磷脂組成的膜上打孔，形成很多蜂窩狀的孔道，這些孔道的內(nèi)徑約 10-14nm。進(jìn)一步的電鏡分析揭示這些分子孔道具有 16 重對(duì)稱性，表明 gasdermin N 端結(jié)構(gòu)域在膜上形成 16 元聚合體的孔道。該孔道的內(nèi)徑大約為 12-14nm，IL-1β的直徑約為 4.5nm，完全可以使得其通過。因此，推測(cè)該孔道是 IL-1β分泌至細(xì)胞外的重要途徑。福建細(xì)胞焦亡實(shí)驗(yàn)服務(wù)
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