自噬在病變發(fā)生的不同階段扮演了完全不同的角色。作為正常細(xì)胞生命活動(dòng)所必需的一種過(guò)程，自噬水平低下可導(dǎo)致細(xì)胞病變。例如，在胃病和結(jié)腸病等病變細(xì)胞中，經(jīng)?？捎^察到和Beclin-1密切相關(guān)的蛋白BIF-1突變或缺失，而B(niǎo)eclin-1是自噬信號(hào)通路中的一種關(guān)鍵蛋白。在小鼠模型中，敲除自噬相關(guān)蛋白Atg7和Atg5可誘發(fā)肝病。進(jìn)一步研究表明，自噬可以清理受損線粒體，從而避免受損線粒體產(chǎn)生大量活性氧，而活性氧可以對(duì)DNA等遺傳物質(zhì)造成損傷進(jìn)而致病。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，在一些病變發(fā)生的早期，促進(jìn)自噬可能是一條可行的抗病變途徑。自噬可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新。廣州GFP-LC3單熒光自噬慢病毒包裝
大自噬，也就是通常說(shuō)的自噬，是真核細(xì)胞蛋白降解的途徑之一。自噬可以被描述為細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的成分（細(xì)胞器、蛋白等）被雙層膜的囊泡包裹，形成自噬體，進(jìn)而傳遞到溶酶體進(jìn)行降解的過(guò)程。詳細(xì)來(lái)說(shuō)，自噬過(guò)程與內(nèi)涵體途徑密不可分。一方面，自噬體能夠與晚期內(nèi)體融合形成中間囊泡終形成自噬溶酶體；另一方面，自噬體能夠直接與溶酶體融合形成自噬溶酶體。無(wú)論通過(guò)哪條途徑，自噬溶酶體較終通過(guò)酸性水解酶將細(xì)胞器、蛋白等消化分解。細(xì)胞本底水平的自噬發(fā)生在營(yíng)養(yǎng)充足的條件下，可保護(hù)細(xì)胞免受錯(cuò)誤折疊蛋白或受損細(xì)胞器的影響，從而防止某些疾病的發(fā)生（如神經(jīng)退行性疾病和病癥）。饑餓等也可誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，通過(guò)降解大分子物質(zhì)和細(xì)胞器為細(xì)胞活動(dòng)提供營(yíng)養(yǎng)和能量。青島細(xì)胞自噬小體家族性AD患者體內(nèi)ps-1基因突變導(dǎo)致溶酶體酸性下降, 自噬小體的成熟轉(zhuǎn)化過(guò)程受阻, 導(dǎo)致自噬小泡大量堆積。
自噬是一個(gè)吞噬自身細(xì)胞質(zhì)蛋白或細(xì)胞器并使其包被進(jìn)入囊泡，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物的過(guò)程，借此實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新。自噬在機(jī)體的生理和病理過(guò)程中都能見(jiàn)到，其所起的作用是正面還是負(fù)面的尚未完全闡明，對(duì)病變的研究尤其如此，值得關(guān)注。自噬（autophagy）是由Ashford和Porter在發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)有“自己吃自己”的現(xiàn)象后提出的，是指從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無(wú)核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等成分形成自噬體（autophagosome），并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新。
氯喹及其衍生物羥基氯喹zhiliao小細(xì)胞肺ai、原位導(dǎo)管ai、原發(fā)性腎ai、乳腺ai等目前已經(jīng)進(jìn)入臨床I期或II期研究階段, 但是關(guān)于抑制自噬zhiliao中流的觀點(diǎn)受到很多質(zhì)疑。首先, 沒(méi)有證據(jù)判斷氯喹是通過(guò)抑制溶酶體活性還是與溶酶體無(wú)關(guān)的其他作用發(fā)揮抗中流效應(yīng)的。其次, 也有觀點(diǎn)認(rèn)為自噬可能是化療過(guò)程中促進(jìn)中流細(xì)胞死亡的機(jī)制。因?yàn)榍玫妥允申P(guān)鍵蛋白后阻礙了化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。此外, 眾多證據(jù)顯示, 有些活化自噬的藥物同樣具有抗中流作用。用于預(yù)防家族性乳腺ai的他莫昔芬能夠誘導(dǎo)自噬活化。自噬與凋亡合作方式在現(xiàn)有研究報(bào)道中較為多見(jiàn)。
生理?xiàng)l件下，PINK1前體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成后，憑借N端的線粒體定位序列被線粒體外膜轉(zhuǎn)運(yùn)酶識(shí)別并轉(zhuǎn)入線粒體基質(zhì)。當(dāng)PINK1進(jìn)入線粒體基質(zhì)后，其N(xiāo)端信號(hào)肽被降解為成熟的PINK1，成熟的PINK1進(jìn)入線粒體基質(zhì)后被蛋白酶體識(shí)別清chu，從而維持基礎(chǔ)水平。而線粒體受損時(shí)，線粒體膜電位發(fā)生變化，線粒體外膜去極化，阻礙PINK1進(jìn)入線粒體，同時(shí)對(duì)PINK1的降解能力下降。因此，有活性的PINK1可以穩(wěn)定聚集在線粒體外膜蛋白上，從而募集并激huoParkin，使其磷酸化。磷酸化的Parkin可以泛素化線粒體受體蛋白，后者泛素化后可與自噬受體調(diào)節(jié)蛋白等結(jié)合，形成泛素化的線粒體，從而激huo泛素相關(guān)的蛋白酶體途徑，實(shí)現(xiàn)線粒體降解。自噬可以觸發(fā)細(xì)胞死亡，清理已經(jīng)被活性氧氧化應(yīng)激所破壞而無(wú)法修復(fù)的細(xì)胞。湖南電鏡檢測(cè)自噬
推動(dòng)關(guān)系中自噬并不直接參與誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，而是作為能量供應(yīng)者保障凋亡順利進(jìn)行。廣州GFP-LC3單熒光自噬慢病毒包裝
自噬可以抑制慢性肝炎或肝硬化向肝病轉(zhuǎn)變，而自噬缺乏則可能會(huì)導(dǎo)致肝病發(fā)生。小鼠饑餓實(shí)驗(yàn)中，24h內(nèi)小鼠肝臟35%的蛋白質(zhì)經(jīng)自噬途徑降解。Takamura等研究中，ATG5或ATG7基因缺失的6~9月齡小鼠模型發(fā)生肝腫大或肝瘤，并且肝病細(xì)胞中有大量泛素化蛋白堆積，而正常肝細(xì)胞則沒(méi)有；肝病的發(fā)生可能起源于自噬缺失的肝細(xì)胞，具體機(jī)制可能與線粒體腫脹、p62堆積、氧化應(yīng)激、DNA損傷反應(yīng)等有關(guān)。此外，在ATG7缺乏的小鼠模型中特異性下調(diào)p62表達(dá)后，表明p62堆積對(duì)肝病發(fā)生可能起促進(jìn)作用。Bao等研究發(fā)現(xiàn)，在石蠟包埋的肝病組織切片中發(fā)現(xiàn)肝病細(xì)胞中有p62蛋白堆積，但周?chē)窗l(fā)生病變的正常肝細(xì)胞中則未發(fā)現(xiàn)p62的異常堆積。廣州GFP-LC3單熒光自噬慢病毒包裝
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