谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathioneperoxidase4，GPX4)是一種特殊的酶，可通過GSH清chu脂質(zhì)過氧化物。研究發(fā)現(xiàn)磷脂過氧化的發(fā)生依賴于GPX4活性的缺失，GPX4能特異性地抵抗鐵死亡對細(xì)胞膜脂的過氧化。Park等發(fā)現(xiàn)心肌梗死期間抑制GPX4會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物的積累，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。Mja等發(fā)現(xiàn)茄堿抑制GPX4的活性增加肝ai細(xì)胞中的脂質(zhì)ROS水平誘導(dǎo)鐵死亡。Hu等發(fā)現(xiàn)GPX4可保護(hù)造血干細(xì)胞，抑制脂質(zhì)過氧化，抑制鐵死亡發(fā)生。因此，抑制GPX4可以促進(jìn)脂質(zhì)過氧化物的積累，誘發(fā)鐵死亡。GPX4高表達(dá)的細(xì)胞系中加入BQR能夠增加細(xì)胞對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。中國香港細(xì)胞鐵死亡檢測項目
相比于傳統(tǒng)的細(xì)胞死亡,獨特的誘導(dǎo)機(jī)制使鐵死亡用于抗中流zhiliao具有巨大的潛在優(yōu)勢。特別是,對傳統(tǒng)zhiliao方法有抵抗力或有很高轉(zhuǎn)移傾向的ai細(xì)胞對于鐵死亡敏感,基于鐵死亡的zhiliao能夠展示出更好的zhiliao效果。2012年,Dixon等使用“ferroptosis”一詞來描述這種由鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化物積累引起的細(xì)胞死亡類型。盡管鐵死亡的概念開始是由Stockwell提出的,但在這之前一些物質(zhì)已被發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)鐵死亡。2003年,Dolma等在篩選各種化合物對中流細(xì)胞殺傷作用時,發(fā)現(xiàn)了新的化合物愛拉斯汀(erastin)可以特異性誘導(dǎo)Ras突變細(xì)胞的死亡。在該過程中,中流細(xì)胞以不同于傳統(tǒng)的凋亡方式發(fā)生死亡。浙江動物組織樣本鐵死亡價格比較將這種鐵依賴性、脂質(zhì)過氧化物集聚為特征的死亡方式命名為鐵死亡。
EMT的第一步涉及破壞上皮細(xì)胞之間的接觸。據(jù)報道，鈣粘蛋白1介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞接觸可以保護(hù)機(jī)體免遭鐵死亡。相反，SNAI1、TWIST1或ZEB1表達(dá)增加可恢復(fù)對鐵死亡的敏感性。其他細(xì)胞粘附的促進(jìn)劑，如整合素亞基（integrinsubunits）α6和β4，也能在體外防止乳腺ai來源的細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。相比之下，Hippo通路中轉(zhuǎn)錄因子（如YAP1和WWTR1[也稱為TAZ]的jihuo，通常在發(fā)育過程中控制細(xì)胞數(shù)量和qiguan大小）通過調(diào)節(jié)鐵死亡調(diào)節(jié)基因（如ACSL4、TFRC、EMP1和ANGPTL4）的表達(dá)促進(jìn)ai細(xì)胞發(fā)生鐵死亡?？偠灾@些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了使用鐵死亡誘導(dǎo)藥物可特異性qingchu具有間充質(zhì)樣表型的ai細(xì)胞在理論上尚待探索的可能性。
這些研究擴(kuò)展了AMPK的已知功能，并揭示了該激酶作為一個能量傳感器的作用，它通過調(diào)控不同下游底物的磷酸化來決定細(xì)胞的命運。過氧化物酶體介導(dǎo)的生物合成為鐵死亡時脂質(zhì)過氧化提供了另一種多不飽和脂肪酸來源。不同的脂氧合酶（lipoxygenases）在介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化過程中具有背景依賴性（context-dependent）作用，從而產(chǎn)生促進(jìn)鐵死亡的過氧化氫AA-PE-OOH或Ada-PE-OOH。例如，脂氧合酶ALOX5、ALOXE3、ALOX15和ALOX15B對發(fā)生在不同類型中流（BJeLR、HT-1080或PANC1細(xì)胞）來源的人類細(xì)胞系中的鐵死亡起重要作用，其中ALOX15和ALOX12介導(dǎo)H1299細(xì)胞（非小細(xì)胞肺ai細(xì)胞系）中p53誘導(dǎo)的鐵死亡。幾種膜電子傳遞蛋白，特別是POR和NADPH氧化酶（NOxs）參與了鐵死亡的脂質(zhì)過氧化過程中ROS的產(chǎn)生。在其他情況下，哺乳動物的線粒體電子傳輸鏈和三羧酸循環(huán)，再加上谷氨酰胺分解和脂質(zhì)合成信號，都參與了鐵死亡的誘導(dǎo)，盡管線粒體在鐵死亡中的作用目前仍有爭議。當(dāng)新的治療方法可用時，進(jìn)一步評估脂質(zhì)過氧化調(diào)節(jié)基因在不同類型中流中的表達(dá)譜對于指導(dǎo)患者的篩選至關(guān)重要。鐵攝入增加、外流減少或儲存減少可導(dǎo)致鐵“超載”從而促進(jìn)鐵死亡。
谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，Gpx4）是鐵死亡的調(diào)節(jié)劑，核因子E2相關(guān)因子2（nuclearfactorE2-relatedfactor2，Nrf2）的轉(zhuǎn)錄激huo與抗鐵死亡有關(guān)。在鐵死亡途徑中，大多數(shù)級聯(lián)或相互作用的酶和蛋白質(zhì)，例如胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白（cystine/glu‐tamateantiportersystemlightchain，xCT）、Gpx4、鐵轉(zhuǎn)運蛋白和血紅素加氧酶1（hemeoxygenase-1，HO-1）等均受抗氧化反應(yīng)元件Nrf2的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。Nrf2基因的失活、抑制和敲低會增強(qiáng)細(xì)胞的鐵死亡；激huoNrf2信號通路減少鐵死亡可改善NAFLD。二甲雙胍（metformin，Met）是2型糖尿病的zhiliao藥物，可減少胰島素抵抗和2型糖尿病患者的心血管事件。Met減少了肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，肝臟被認(rèn)為是其作用的靶組織。鐵死亡：當(dāng)細(xì)胞抗氧化能力減弱，脂質(zhì)活性氧堆積，使細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。四川血樣鐵死亡參考價格
細(xì)胞處于還原性的環(huán)境中，半胱氨酸直接通過丙氨酸-絲氨酸-半胱氨酸(ASC)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運至細(xì)胞內(nèi)，抑制鐵死亡。中國香港細(xì)胞鐵死亡檢測項目
systemxc?由SLC7A11和SLC3A2兩個亞基組成。SLC7A11的表達(dá)和活性進(jìn)一步受到NFE2L2的正向調(diào)節(jié)，而受到抑ai基因TP53、BAP1和BECN1的負(fù)調(diào)節(jié)。這種雙重調(diào)節(jié)構(gòu)成了一種微調(diào)機(jī)制來控制鐵死亡過程中谷胱甘肽的水平。谷胱甘肽的其他來源可能包括反式硫化途徑，該途徑受氨?；╝minoacyl）-tRNA合成酶家族的負(fù)調(diào)控，如CARS1。CARS1的幾個多態(tài)性SNP(rs384490、rs729662、rs2071101和rs7394702)與胃ai風(fēng)險增加相關(guān)。GPX4以谷胱甘肽為底物，將膜脂過氧化氫還原為無毒的脂醇。用半胱氨酸殘基取代GPX4中的硒代半胱氨酸后（U46C）提高了其抗鐵死亡的活性。用藥物抑制systemxc?（用erastin、柳氮磺胺吡啶或索拉非尼）或GPX4（用RSL3、ML162、ML210、FIN56或FINO2）可引起鐵死亡。中國香港細(xì)胞鐵死亡檢測項目