目前,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式包括凋亡、壞死、焦亡以及鐵死亡。這些細(xì)胞死亡受大量的調(diào)控通路執(zhí)行,相較于凋亡、壞死以及其他形式的細(xì)胞死亡,鐵死亡特殊在其鐵依賴性脂質(zhì)活性氧(ROS)的積累。盡管尚不知鐵死亡過程是否存在像凋亡中Caspase功能的標(biāo)志性調(diào)控蛋白,但已有的大量證據(jù)表明,谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathioneperoxidase4,GPX4)可作為判斷細(xì)胞鐵死亡的參考標(biāo)志。GPX4蛋白具有清chu脂質(zhì)過氧化物的功能,失活GPX4導(dǎo)致氧化平衡被打破,脂質(zhì)過氧化物破壞膜結(jié)構(gòu),激發(fā)鐵死亡。由于其特殊的作用機(jī)制,鐵死亡調(diào)控子GPX4已上升為“明星分子”。與經(jīng)典的細(xì)胞凋亡不同,鐵死亡過程中沒有細(xì)胞皺縮,染色質(zhì)凝集等現(xiàn)象,但會線粒體皺縮,脂質(zhì)過氧化增加。內(nèi)蒙古動物組織樣本鐵死亡哪家便宜
在鐵死亡過程中,多不飽和脂肪酸(PUFAs),特別是花生四烯酸和腎上腺素容易發(fā)生過氧化,導(dǎo)致脂質(zhì)雙層被破壞,影響膜功能。細(xì)胞膜中多不飽和脂肪酸的生物合成和改造需要ACSL4和LPCAT3酶。ACSL4催化游離花生四烯酸或腎上腺素酸分別與輔酶A結(jié)合形成衍生物AA-CoA或Ada-CoA,然后LPCAT3促進(jìn)它們的酯化反應(yīng)生成膜磷脂酰乙醇胺,產(chǎn)生AA-PE或Ada-PE。ACSL3將單不飽和脂肪酸(MUFAs)轉(zhuǎn)化為?;o酶A酯,結(jié)合到膜磷脂中,從而保護(hù)ai細(xì)胞免受鐵死亡的侵襲。AMPK介導(dǎo)的beclin 1磷酸化通過抑制還原型谷胱甘肽(GSH)的產(chǎn)生來促進(jìn)鐵死亡,而AMPK介導(dǎo)的ACAC磷酸化則通過限制多不飽和脂肪酸(PUFA)的產(chǎn)生來抑制鐵死亡。云南細(xì)胞樣本鐵死亡項(xiàng)目向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)染LifeAct-GFP熒光蛋白,一段時(shí)間后用有絲分裂追蹤器觀察線粒體形態(tài),檢測鐵死亡。
下調(diào)systemXc的表達(dá)能夠降低胞內(nèi)半胱氨酸的濃度,進(jìn)而限制GSH的合成效率,提高細(xì)胞內(nèi)ROS水平并增加脂質(zhì)過氧化物的積累來誘導(dǎo)鐵死亡。愛拉斯汀是一種典型的systemXc小分子抑制劑,能夠通過抑制半胱氨酸的攝取來降低細(xì)胞內(nèi)GSH的濃度,進(jìn)而鈍化細(xì)胞內(nèi)GR、GPXs等抗氧化系統(tǒng)。Zhu等采用無載體納米遞藥技術(shù)構(gòu)建了愛拉斯汀和二氫卟吩e6(chlorine6,Ce6)的純藥共組裝納米遞藥系統(tǒng)。納米粒在中流細(xì)胞內(nèi)解體并快速釋藥,愛拉斯汀明顯抑制systemXc的活性,阻礙半胱氨酸的攝取,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的GSH濃度下降。同時(shí),光敏劑Ce6在激光照射下產(chǎn)生大量的ROS,進(jìn)一步增加了細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物的蓄積,極大發(fā)揮了鐵死亡和光動力zhiliao(photodynamicstherapy,PDT)的協(xié)同zhiliao效果。
Gao等設(shè)計(jì)并制備了包載小分子鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3的不飽和脂肪酸花生四烯酸兩親性聚合物膠束,該膠束在中流較高活性氧微環(huán)境中觸發(fā)花生四烯酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化,誘發(fā)膠束解組裝并快速釋放RSL3。在卵巢ai細(xì)胞模型中,由于RSL3的鐵死亡作用,載藥膠束表現(xiàn)出比空白膠束高30倍的細(xì)胞毒。在體內(nèi)抗中流實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證了包載RSL3的膠束明顯降低了GPX-4的表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)中流細(xì)胞鐵死亡,明顯抑制中流的生長,與未zhiliao組相比,小鼠的中流體積約為0.3倍,并明顯延長荷瘤小鼠的生存期至33天。GPX4高表達(dá)的細(xì)胞系中加入BQR能夠增加細(xì)胞對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。
氨基酸進(jìn)出細(xì)胞需要特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白——胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體(system Xc?)。System Xc?是異二聚體,由糖基化的重鏈CD98hc(也稱作SLC3A2)和非糖基化的xCT(也稱作SLC7A11)通過二硫鍵連接形成。細(xì)胞依靠system Xc?介導(dǎo)細(xì)胞外的胱氨酸和細(xì)胞內(nèi)谷氨酸的交換。胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞被還原為半胱氨酸,隨后合成GSH來調(diào)節(jié)下游脂質(zhì)過氧化的過程。抑制sys[1]tem Xc?導(dǎo)致的氨基酸代謝失衡會引發(fā)鐵死亡,而且谷氨酸本身也能影響system Xc?的功能。細(xì)胞外高水平的谷氨酸濃度能夠抑制system Xc?,從而誘導(dǎo)鐵死亡,這也許能夠解釋當(dāng)谷氨酸在神經(jīng)系統(tǒng)中累積到高濃度時(shí)會產(chǎn)生細(xì)胞毒性。鐵死亡是一種由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的鐵依賴性氧化細(xì)胞死亡。內(nèi)蒙古動物組織樣本鐵死亡哪家便宜
細(xì)胞鐵死亡是近幾年才被發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡方式。內(nèi)蒙古動物組織樣本鐵死亡哪家便宜
基礎(chǔ)研究中經(jīng)常涉及到對多種細(xì)胞死亡方式的研究,如細(xì)胞自噬、凋亡、焦亡等。細(xì)胞鐵死亡是近幾年才被發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡方式,目前對它的形態(tài)學(xué)、生物學(xué)、機(jī)制通路有了部分了解,但鐵死亡過程涉及多種機(jī)制,受到信號通路的精密調(diào)控,鐵死亡與疾病的發(fā)生有何種聯(lián)系,是否與其他細(xì)胞死亡方式聯(lián)合介導(dǎo)疾病的進(jìn)展,因此,進(jìn)一步深入研究鐵死亡的作用機(jī)理,研究其在不同疾病類型中的作用,對尋找相關(guān)疾病的zhiliao靶點(diǎn)、靶向藥物的研發(fā)具有重要意義。內(nèi)蒙古動物組織樣本鐵死亡哪家便宜