早在2000年曾有研究報(bào)道，使用鐵螯合劑可以緩解UC患者臨床癥狀、改善患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)，而對(duì)UC患者及UC小鼠使用鐵補(bǔ)充劑則加重UC癥狀。多項(xiàng)研究表明，在DSS誘導(dǎo)的UC模型中，運(yùn)用鐵死亡抑制劑（Ferrostatin-1和Liproxstatin-1）后，UC小鼠體質(zhì)量、結(jié)腸長(zhǎng)度明顯增加，鐵死亡的相關(guān)指標(biāo)（GSH-Px4，F(xiàn)TH1，ACSL4，ROS等）發(fā)生明顯改變，表明鐵死亡與UC之前存在著密切聯(lián)系。鐵蛋白是一種鐵儲(chǔ)存蛋白復(fù)合物，包括鐵蛋白輕鏈和FTH1，過(guò)量的鐵儲(chǔ)存在鐵蛋白中。FTH具有鐵氧化酶活性，可以催化亞鐵形式轉(zhuǎn)化為三價(jià)鐵離子形式，從而降低游離鐵的含量，維持細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)。通過(guò)靶向中流微環(huán)境促使中流細(xì)胞發(fā)生鐵死亡也許能夠成為中流zhiliao的新策略。吉林細(xì)胞鐵死亡項(xiàng)目
除了調(diào)控中流細(xì)胞內(nèi)的Fenton反應(yīng)外,抑制GPX-4活性也是一種非常典型的誘導(dǎo)中流細(xì)胞發(fā)生特異性鐵死亡方式。GPX-4是體內(nèi)重要的抗氧化系統(tǒng)成員之一,是一種能特異性催化谷胱甘肽將脂質(zhì)過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為類脂醇的硒蛋白,能夠降解脂質(zhì)過(guò)氧化物,移除毒性的中間體,在調(diào)節(jié)鐵死亡方面發(fā)揮重要作用。目前,抑制GPX-4活性的納米療法已被用于誘導(dǎo)鐵死亡,主要包括靶向遞送GPX-4小分子抑制劑和合理設(shè)計(jì)具有GPX-4抑制功能的納米載體材料。例如,RSL3是一種有效的鐵死亡誘導(dǎo)劑,以GPX-4為作用靶點(diǎn),可降低GPX-4的酶活性,誘發(fā)中流細(xì)胞死亡。天津血樣鐵死亡鐵死亡的分子機(jī)制主要依賴細(xì)胞內(nèi)兩個(gè)相互抗衡的生化過(guò)程，即脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)生和消除。
在正常情況下，核因子E2相關(guān)因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor，Nrf2)與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(kelch-likeECH-associatedprotein1，Keap1)相結(jié)合。在氧化應(yīng)激條件下，Nrf2與Keap1分離，易位到細(xì)胞核，啟動(dòng)抗氧化反應(yīng)元件的轉(zhuǎn)錄并產(chǎn)生多個(gè)抗氧化基因，包括SLC7A11，促進(jìn)systemXC-發(fā)揮抗氧化作用。Fan等發(fā)現(xiàn)，抑制Nrf2表達(dá)的ai細(xì)胞容易受到鐵死亡誘導(dǎo)劑的影響，而Nrf2表達(dá)增加的ai細(xì)胞則通過(guò)上調(diào)systemXC-抵抗鐵死亡的發(fā)生和執(zhí)行。Gai等發(fā)現(xiàn)erastin和對(duì)乙酰氨基酚可協(xié)同抑制非小細(xì)胞肺ai中Nrf2的表達(dá)進(jìn)而抑制systemXC-，誘發(fā)鐵死亡。因此，Nrf2通過(guò)調(diào)節(jié)systemXC-參與鐵死亡的調(diào)控。
愛(ài)拉斯汀作為一種RAS選擇性致死小分子鐵死亡激huo劑,在細(xì)胞內(nèi)釋放能夠通過(guò)抑制systemXc的活性誘導(dǎo)中流細(xì)胞發(fā)生鐵死亡;雷帕霉素通過(guò)自噬相關(guān)的鐵死亡途徑下調(diào)GPX-4,致使脂質(zhì)過(guò)氧化積累,從而協(xié)同愛(ài)拉斯汀誘導(dǎo)中流細(xì)胞鐵死亡。索拉非尼既是一種多功能靶向性抗中流化療藥,又是一種有效的鐵死亡激動(dòng)劑,可直接抑制systemXc和間接失活GPX-4,當(dāng)其與大量的鐵離子共存時(shí),會(huì)誘導(dǎo)中流細(xì)胞發(fā)生高水平的鐵死亡。Xu等通過(guò)將血紅蛋白與光敏劑Ce6連接,構(gòu)建負(fù)載索拉非尼的納米藥物遞送平臺(tái),能誘導(dǎo)高效的細(xì)胞鐵死亡并協(xié)同PDT抗中流,提供了一種新的誘導(dǎo)鐵死亡及聯(lián)合zhiliao模式。鐵死亡誘導(dǎo)劑二氫青蒿素可誘導(dǎo)鐵死亡進(jìn)而抑制肝ai細(xì)胞的增殖。
Erastin是通過(guò)高通量選篩選K－ＲAS突變的ai細(xì)胞化療藥時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)的鐵死亡誘導(dǎo)劑。Erastin能夠抑制半胱氨酸的代謝來(lái)誘導(dǎo)鐵死亡。谷氨酸－胱氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體SystemXC－是由輕鏈亞基SLC7A11(xCT)和重鏈亞基SLC3A2以二硫鍵組成的異二聚體，能夠介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)谷氨酸(glutamate)和細(xì)胞外胱氨酸(cystine)進(jìn)行1∶1交換。胱氨酸在胞內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為半胱氨酸(L－cysteine)，半胱氨酸是細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽GSH的合成原料，Erastin抑制SystemXC－導(dǎo)致谷胱甘肽GSH不能合成。谷胱甘肽GSH的缺乏使細(xì)胞不能清chu脂質(zhì)過(guò)氧化物，造成蛋白和膜的損傷，從而發(fā)生鐵死亡?；钚匝跛剑杭?xì)胞內(nèi)活性氧和脂質(zhì)活性氧通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)使用DCFH-DA（表達(dá)上調(diào)）或C11-BODIPY?熒光探針檢測(cè)。吉林動(dòng)物組織樣本鐵死亡大概費(fèi)用
納米技術(shù)因獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),為鐵死亡誘導(dǎo)劑的遞送及多種療法的聯(lián)合應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。吉林細(xì)胞鐵死亡項(xiàng)目
光學(xué)療法包括光動(dòng)力學(xué)療法和光熱力學(xué)療法。其中,基于納米技術(shù)的光動(dòng)力學(xué)療法與鐵死亡聯(lián)用的研究更為廣fan。Li等報(bào)道了一種由聚乙二醇化的聚半乳糖醛酸、光敏劑5,10,15,20-四(4-氨基苯基)卟啉(TAPP)和Fe3+組成的納米復(fù)合物(PAF)。PAF在中流細(xì)胞內(nèi)酸性條件下解體釋放出Fe3+和TAPP,TAPP在酸性條件下被激huo,產(chǎn)生更高水平的單線態(tài)氧。此外,產(chǎn)生的單線態(tài)氧還會(huì)下調(diào)GSH水平,從而促進(jìn)鐵死亡過(guò)程。相比單一的zhiliao模式,PAF具有更加明顯的抗中流療效,這表明PDT增強(qiáng)的鐵死亡模式可能是一種新型高效的納米zhiliao策略。類似地,Zhu等[29]也報(bào)道了光敏劑Ce6與鐵死亡誘導(dǎo)劑的共組裝納米粒,論證了PDT與鐵死亡的高效聯(lián)合zhiliao效果。吉林細(xì)胞鐵死亡項(xiàng)目