自噬過程的調(diào)控:從上面總結(jié)的自噬特點中可以看出,自噬這一過程一旦啟動,必須在度過危機后適時停止,否則,其非特異性捕獲胞漿成分的特性將導(dǎo)致細胞發(fā)生不可逆的損傷。這也提醒我們在研究自噬時一定要動態(tài)觀察,任何橫斷面的研究結(jié)果都不足以評價自噬的活性。目前,已經(jīng)報告了許多因素能誘導(dǎo)細胞發(fā)生自噬,如饑餓、生長因子缺乏、微生物傳染、細胞器損傷、蛋白質(zhì)折疊錯誤或聚集、DNA損傷、放療、化療等等,這么多刺激信號如何傳遞的、哪些自噬蛋白接受信號、又有哪些自噬蛋白去執(zhí)行等許多問題都還在等待進一步解答中。關(guān)于傳遞自噬信號的通路目前比較肯定的有:阻止類ClassIPI3Kpathway(PI-phosphatidylinositol,磷脂酰肌醇)與IRS(Insulinreceptorsubstrate)結(jié)合,接受胰島素受體傳來的信號(血糖水平高阻止自噬)。饑餓等也可誘導(dǎo)自噬的發(fā)生,通過降解大分子物質(zhì)和細胞器為細胞活動提供營養(yǎng)和能量。福建自噬LC3
在骨生長和骨重建過程中,溶酶體對骨質(zhì)的更新起著重要重要的作用。破骨細胞的溶酶體酶能釋放到細胞外,分解和消除陳舊的骨基質(zhì),這是骨質(zhì)更新的一個重要步驟。溶酶體酶釋放的具體過程可能是:細胞內(nèi)的環(huán)化酶活性發(fā)生改變后,隨著cAMP的增加,蛋白質(zhì)激酶被活化而引起微管及其周圍的蛋白質(zhì)的磷酸化,其結(jié)果微管發(fā)生聚集,致使溶酶體向細胞膜方向移動,并與細胞膜相互融合,然后溶酶體內(nèi)的水解酶被排出細胞外,以分解和消除陳舊的骨質(zhì)。福建自噬LC3小自噬對維持細胞器大小、細胞膜同態(tài)調(diào)節(jié)器以及細胞在氮限制條件下的存活率至關(guān)重要。
當(dāng)自噬體與溶酶體融合后,形成自噬溶酶體。自噬性溶酶體是一種自體吞噬泡,作用底物是內(nèi)源性的,即細胞內(nèi)的蛻變、破損的某些細胞器或局部細胞質(zhì)。這種溶酶體普遍存在于正常的細胞內(nèi),在細胞內(nèi)起“清道夫”作用,作為細胞內(nèi)細胞器和其它結(jié)構(gòu)自然減員和更新的正常途徑。在組織細胞受到各種理化因素傷害時,自噬性溶酶體大量增加的,因此對細胞的損傷起一種保護作用。自噬性溶酶體的作用底物是內(nèi)源性的,即來自細胞內(nèi)的衰老和崩解的細胞器或局部細胞質(zhì)等。它們由單層膜包圍,內(nèi)部常含有尚未分解的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和高爾基復(fù)合體或脂類、糖原等。正常細胞中的自噬性溶酶體在消化、分解、自然更替一些細胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)上起著重要作用。當(dāng)細胞受到藥物作用、射線照射和機械損傷時,其數(shù)量明顯地增多。在病變的細胞中也??梢姷阶允尚匀苊阁w。
選擇性自噬是真核生物體內(nèi)清理蛋白、受損細胞器和外源微生物的基礎(chǔ)生理過程。而蛋白的翻譯后修飾,特別是泛素化修飾能夠作為選擇性自噬中的底物識別的重要信號。崔雋教授課題組發(fā)現(xiàn)選擇性自噬參與調(diào)控非經(jīng)典NF-kB信號通路的重要過程。選擇性自噬中的貨物受體p62通過識別p52/p100的N端上的K63泛素化鏈進而促使p52/p100發(fā)生自噬降解,阻止非經(jīng)典NF-kB信號通路。有趣的是,已有報道認為p100C端的K48泛素化鏈是蛋白酶體降解信號。而崔雋教授課題組發(fā)現(xiàn)的K63泛素化鏈修飾并非大家所熟知的蛋白降解信號,但卻能被自噬貨物受體p62識別并介導(dǎo)蛋白降解,進而調(diào)控底物功能,影響生理與疾病進程。相同的細胞在不同的外部因素作用時,自噬的作用可能不同。在細胞能量危機的時候,自噬還通過消化細胞器和蛋白質(zhì)等大分子為細胞提供能量和營養(yǎng),延長細胞壽命。
當(dāng)化療、放療后,病變細胞會產(chǎn)生大量的破損細胞器、損壞的蛋白質(zhì)等有害成分,而此時提高自噬活性可及時清理這些有害物質(zhì),并提供應(yīng)急的底物和能量為修復(fù)受損DNA贏得時間和條件.由于自噬減少了病變細胞在代謝應(yīng)激時發(fā)生壞死的機會,而對于病變細胞群體而言,需要一部分細胞發(fā)生壞死,以引發(fā)適度的炎癥(有利于血管的長入、吸引免疫細胞分泌生長因子等)。研究發(fā)現(xiàn),許多類型的病變在代謝應(yīng)激時會「組成性」活化PI3K信號以阻止自噬(由于凋亡通路已受阻,阻止自噬會促進壞死),但具體機制尚不清楚。選擇性自噬是真核生物體內(nèi)清理蛋白、受損細胞器和外源微生物的基礎(chǔ)生理過程。福建自噬LC3
由于自噬對病細胞的保護作用,某些藥物促進自噬的作用可能導(dǎo)致病細胞對其出現(xiàn)耐藥性。福建自噬LC3
在自噬過程中,通過壓力誘導(dǎo)自噬后,細胞質(zhì)物質(zhì)被自噬體的雙膜結(jié)構(gòu)隔離。這些自噬體與溶酶體融合,成為自溶體,一些被隔離的貨物被降解,然后回收以維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。在我們的生命中,細胞會因為氧化應(yīng)激(長期使用和經(jīng)久不修,會出現(xiàn)老化,失靈的現(xiàn)象,一般情況下,細胞可能會凋亡)而積累損傷,慢慢變老。隨著年齡的增長,這種壓力會逐漸增加,逐漸削弱細胞活力,使細胞效率降低。而自噬可以清理掉磨損的細胞,并進行更換,從而使細胞衰老的時間延長。福建自噬LC3