有趣的是，p53R273H和R175H不能與DNA結(jié)合，但仍然可以通過(guò)抑制其他轉(zhuǎn)錄因子的活性來(lái)抑制SLC7A11的表達(dá)，從而表明一個(gè)作為整體的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)控制著hexin鐵死亡調(diào)節(jié)因子的表達(dá)。一些代謝相關(guān)基因，如SAT1、FDXR和GLS2，已被報(bào)道可在不同條件下作為p53介導(dǎo)的鐵死亡的直接靶點(diǎn)，從而強(qiáng)調(diào)了p53作為代謝相關(guān)基因的調(diào)節(jié)因子在鐵死亡中的重要性。p53還可以通過(guò)直接與DPP4結(jié)合來(lái)抑制NOX介導(dǎo)的大腸ai細(xì)胞中的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，或者通過(guò)誘導(dǎo)纖維肉瘤細(xì)胞中CDKN1A的表達(dá)來(lái)限制鐵死亡。DPP4抑制劑（如vildagliptin、alogliptin和linagliptin）常用于降低2型糖尿病患者的血糖水平，也可能會(huì)限制鐵死亡jihuo劑的抗ai活性。到目前為止，已公布的數(shù)據(jù)不僅表明脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的關(guān)鍵因素，而且單一的p53靶基因或結(jié)合蛋白在鐵死亡過(guò)程中的整體重要性可能是具有細(xì)胞類(lèi)型特異性的。此外，MDM2和MDMX這兩種結(jié)合p53并調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性的蛋白質(zhì)，可以一種p53非依賴(lài)的方式促進(jìn)ai細(xì)胞的鐵死亡，從而表明在鐵死亡過(guò)程中p53的穩(wěn)定性可能不依賴(lài)于MDM家族的蛋白。Eprenetapopt和COTI-2是兩種可重新jihuo突變形式的p53的小分子，目前正在急性髓系白血?。ˋML；NCT03931291）和各種實(shí)體惡性中流。 鐵死亡是一種由脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的鐵依賴(lài)性氧化細(xì)胞死亡。北京鐵死亡參考價(jià)
作為磁共振和超聲成像指導(dǎo)的光熱與鐵死亡聯(lián)合zhiliao的新模式,PFP@Fe/Cu-SS對(duì)于臨床中診療一體化納米制劑的開(kāi)發(fā)具有重要意義。在近期的研究中,Chen等設(shè)計(jì)了一種聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)修飾并共遞送Fe3O4和Ce6的納米遞藥系統(tǒng)。Fe3O4-PLGA-Ce6能在酸性TME中解離,釋放出Fe2+/Fe3+和Ce6,釋放的Fe2+/Fe3+與細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的H2O2之間可發(fā)生Fenton反應(yīng)產(chǎn)生?OH誘導(dǎo)中流細(xì)胞鐵死亡。在激光照射下,釋放的Ce6可以產(chǎn)生大量的ROS,進(jìn)而促進(jìn)中流細(xì)胞的鐵死亡。此外,磁性的Fe3O4提供了T2-加權(quán)MRI特性。因此,Fe3O4-PLGA-Ce6納米體系表現(xiàn)出熒光和磁共振雙成像指導(dǎo)的PDT聯(lián)合鐵死亡抗中流zhiliao的協(xié)同作用。中國(guó)香港細(xì)胞鐵死亡項(xiàng)目p53基因通過(guò)systemXC-參與鐵死亡的調(diào)控。
鐵死亡是近期公認(rèn)的一種細(xì)胞死亡形式，是鐵依賴(lài)性和脂質(zhì)過(guò)氧化介導(dǎo)的非凋亡性細(xì)胞死亡；該死亡方式依賴(lài)于細(xì)胞內(nèi)鐵和活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS），以脂質(zhì)過(guò)氧化為特征。當(dāng)細(xì)胞的內(nèi)源性抗氧化狀態(tài)受到損害時(shí)，它就會(huì)被觸發(fā)，導(dǎo)致脂質(zhì)ROS積累，這對(duì)膜結(jié)構(gòu)具有毒性和破壞性。因此，細(xì)胞的氧化應(yīng)激和抗氧化水平是誘導(dǎo)這種新型細(xì)胞死亡脂質(zhì)過(guò)氧化的重要調(diào)節(jié)劑。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是一種從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）的代謝綜合征，是世界上發(fā)病率很高的肝臟疾病，進(jìn)展為NASH是肝硬化和ai變的嚴(yán)重危險(xiǎn)因素。越來(lái)越多的證據(jù)表明，鐵死亡在調(diào)節(jié)肝臟多種病理進(jìn)展中起著不可忽視的作用，肝鐵死亡作為引發(fā)NASH炎癥的觸發(fā)因素起著重要作用，并且可能是預(yù)防NAFLD發(fā)作的zhiliao靶點(diǎn)。
SOD，CAT，GSH是體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)中的重要組成成員，在哺乳動(dòng)物中，SOD不jin能分解活性氧（ROS），還能在銅離子存在的情況下將其轉(zhuǎn)化成過(guò)氧化氫（H2O2），而H2O2在CAT催化作用下轉(zhuǎn)化為水。GSH可與谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶等在腸黏膜中形成抗氧化屏障，消除有害過(guò)氧化物，保護(hù)組織免受氧化應(yīng)激反應(yīng)，此外，當(dāng)GSH被耗盡時(shí)，會(huì)導(dǎo)致GSH-Px4失活從而誘發(fā)鐵死亡。腸上皮細(xì)胞的死亡被認(rèn)為是UC發(fā)生的關(guān)鍵，鐵死亡則被認(rèn)為是導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞死亡的重要因素，其形態(tài)特征主要表現(xiàn)為細(xì)胞核膜完整、線粒體萎縮、線粒體膜密度增加及線粒體嵴縮小或消失；生物化學(xué)方面表現(xiàn)為鐵離子水平升高、細(xì)胞內(nèi)合成GSH原料減少，GSH-Px4活性降低、脂質(zhì)ROS增多、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的堆積等；遺傳學(xué)方面，其具體作用機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為其與鐵代謝，OS脂質(zhì)代謝異常等多方面關(guān)系密切。Nrf2作為體內(nèi)重要的抗氧化防御系統(tǒng)，在鐵死亡的調(diào)控中主要發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用。
下調(diào)systemXc的表達(dá)能夠降低胞內(nèi)半胱氨酸的濃度,進(jìn)而限制GSH的合成效率,提高細(xì)胞內(nèi)ROS水平并增加脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累來(lái)誘導(dǎo)鐵死亡。愛(ài)拉斯汀是一種典型的systemXc小分子抑制劑,能夠通過(guò)抑制半胱氨酸的攝取來(lái)降低細(xì)胞內(nèi)GSH的濃度,進(jìn)而鈍化細(xì)胞內(nèi)GR、GPXs等抗氧化系統(tǒng)。Zhu等采用無(wú)載體納米遞藥技術(shù)構(gòu)建了愛(ài)拉斯汀和二氫卟吩e6(chlorine6,Ce6)的純藥共組裝納米遞藥系統(tǒng)。納米粒在中流細(xì)胞內(nèi)解體并快速釋藥,愛(ài)拉斯汀明顯抑制systemXc的活性,阻礙半胱氨酸的攝取,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的GSH濃度下降。同時(shí),光敏劑Ce6在激光照射下產(chǎn)生大量的ROS,進(jìn)一步增加了細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物的蓄積,極大發(fā)揮了鐵死亡和光動(dòng)力zhiliao(photodynamicstherapy,PDT)的協(xié)同zhiliao效果。細(xì)胞內(nèi)PUFA的含量決定了鐵死亡的發(fā)展程度。中國(guó)香港細(xì)胞鐵死亡項(xiàng)目
RSL3正是通過(guò)結(jié)合并失活GPX4誘導(dǎo)鐵死亡，過(guò)表達(dá)GPX4極大地抑制了鐵死亡的發(fā)生。北京鐵死亡參考價(jià)
一定量的游離鐵是鐵死亡發(fā)生的基礎(chǔ)，鐵螯合劑(如去鐵胺DFO)可以降低幾乎所有的脂質(zhì)過(guò)氧化物，鐵代謝過(guò)程與鐵死亡的引發(fā)密切相關(guān)。轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin)是鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFＲ－1)的識(shí)別將鐵從細(xì)胞外環(huán)境輸入細(xì)胞。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鐵離子與過(guò)氧化氫(活性氧)發(fā)生芬頓反應(yīng)，導(dǎo)致多不飽和脂肪酸過(guò)氧化，生成脂質(zhì)過(guò)氧化物，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，引起細(xì)胞死亡。多不飽和脂肪酸PUFA能夠增加膜的流動(dòng)性，對(duì)原始生命適應(yīng)環(huán)境很重要。然而，多不飽和脂肪酸的代謝促進(jìn)了鐵死亡的誘導(dǎo)。北京鐵死亡參考價(jià)
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