肝損傷的類型取決于損傷的性質(zhì)及嚴重程度，盡管不同性質(zhì)的肝臟疾病可以由不同原因引起，但是肝臟病變由肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至原發(fā)性肝ai演變的病理機制是相似的。研究顯示，在肝臟疾病的不同發(fā)展階段中，均發(fā)現(xiàn)鐵代謝紊亂、氨基酸抗氧化系統(tǒng)失衡和脂質(zhì)過氧化物集聚等鐵死亡特征，而調(diào)控鐵死亡可以影響肝臟疾病進程。Li等在蛋氨酸膽堿缺乏飲食小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，鐵死亡特征表現(xiàn)包括ROS集聚、線粒體形態(tài)改變和鐵死亡相關(guān)基因上調(diào)等，抑制鐵死亡能減輕小鼠肝損傷、炎癥反應(yīng)甚至纖維化程度。p53基因通過systemXC-參與鐵死亡的調(diào)控。組織鐵死亡參考價格
systemxc?由SLC7A11和SLC3A2兩個亞基組成。SLC7A11的表達和活性進一步受到NFE2L2的正向調(diào)節(jié)，而受到抑ai基因TP53、BAP1和BECN1的負調(diào)節(jié)。這種雙重調(diào)節(jié)構(gòu)成了一種微調(diào)機制來控制鐵死亡過程中谷胱甘肽的水平。谷胱甘肽的其他來源可能包括反式硫化途徑，該途徑受氨?；╝minoacyl）-tRNA合成酶家族的負調(diào)控，如CARS1。CARS1的幾個多態(tài)性SNP(rs384490、rs729662、rs2071101和rs7394702)與胃ai風(fēng)險增加相關(guān)。GPX4以谷胱甘肽為底物，將膜脂過氧化氫還原為無毒的脂醇。用半胱氨酸殘基取代GPX4中的硒代半胱氨酸后（U46C）提高了其抗鐵死亡的活性。用藥物抑制systemxc?（用erastin、柳氮磺胺吡啶或索拉非尼）或GPX4（用RSL3、ML162、ML210、FIN56或FINO2）可引起鐵死亡。陜西動物血液樣本鐵死亡細胞外的Fe3+通過TFR1進入細胞中的核內(nèi)體，隨后Fe3+被還原為Fe2+，增加細胞內(nèi)鐵的水平，誘發(fā)鐵死亡。
進入細胞的Fe2+可通過二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1(DMT1)、鐵蛋白的多泡體和外泌體，將鐵轉(zhuǎn)運出細胞，抑制DMT1或阻斷多泡體和外泌體可限制鐵外流，增加細胞內(nèi)鐵水平。Wang等發(fā)現(xiàn)口服攜帶DMT1siRNA的生姜納米顆粒的衍生脂質(zhì)載體可減輕遺傳性血色病小鼠模型中的鐵負荷。此外，Turcu等發(fā)現(xiàn)DMT1的抑制劑通過阻斷溶酶體鐵轉(zhuǎn)運而選擇性靶向ai癥干細胞，導(dǎo)致溶酶體鐵的積累，活性氧的產(chǎn)生并誘導(dǎo)鐵死亡。脂質(zhì)過氧化的反應(yīng)底物是脂肪酸，脂肪酸包括多聚不飽和脂肪酸和單聚不飽和脂肪酸(monoun[1]saturatedfattyacid，MUFA)，而PUFA比MUFA更容易發(fā)生氧化。因此，減少MUFA含量，增加PUFA含量可促進脂質(zhì)過氧化進程誘導(dǎo)鐵死亡的進展。
FSP1是近期發(fā)現(xiàn)的一個重要的鐵死亡調(diào)控蛋白。在此之前，GPX4是抑制鐵死亡發(fā)生機制的核xin。有研究人員試圖尋找其他的保護機制，即在GPX4缺失的情況下，細胞能否在鐵死亡誘導(dǎo)條件中生存。巧合的是兩個研究組幾乎同時發(fā)現(xiàn)了FSP1。從機制上來看，F(xiàn)SP1利用蛋白質(zhì)N末端的肉豆蔻?；揎棸邢蛸|(zhì)膜，作為一種NADPH依賴型輔酶Q的氧化還原酶發(fā)揮功能。輔酶Q的還原形式泛醇可以成為捕獲自由基的抗氧化劑，從而防止脂質(zhì)過氧化以及隨后的鐵死亡。另外有研究發(fā)現(xiàn)，小分子化合物FIN56可通過甲羥戊酸途徑誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生，而甲羥戊酸途徑在輔酶Q合成的上游起作用，向細胞補充艾地苯醌(輔酶Q的合成類似物)可抵抗FIN56的致死性，表明FIN56通過消耗輔酶Q來發(fā)揮作用。鐵死亡是一種由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的鐵依賴性氧化細胞死亡。
如何鑒定對促鐵死亡zhiliao有反應(yīng)的生物標(biāo)志物？通過分析血液、尿液、糞便和/或中流組織的樣本，確定與反應(yīng)性相關(guān)的生物標(biāo)記物，可以幫助指導(dǎo)制定個性化的zhiliao計劃。BODIPY581/591C11是一種熒光指示劑，用于監(jiān)測活細胞中的脂質(zhì)氧化，而硫代巴比妥酸反應(yīng)性物質(zhì)（thiobarbituricacidreactivesubstances）可用于測量細胞、組織和體液中的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。此外，某些基因和蛋白，如PTGS2，CHAC1，ACSL4和TFRC，已經(jīng)在臨床前模型中被表征為鐵死亡標(biāo)志物，盡管它們的臨床意義尚不清楚。除了中流的組織病理學(xué)染色外，血液中的鐵、脂質(zhì)、代謝物和免疫介質(zhì)也有可能被（單獨或聯(lián)合）鑒定為zhiliao反應(yīng)和促鐵死亡藥物毒性的預(yù)測性生物標(biāo)志物。使用現(xiàn)有技術(shù)，如液體活檢、高維細胞計數(shù)（cytometry）、單細胞組學(xué)、代謝組學(xué)和高分辨率成像，來監(jiān)測中流的異質(zhì)性（包括用核磁共振測量局部鐵的豐度），可能會指導(dǎo)促鐵死亡療法的使用。顯然，這些努力將需要艱苦和密切的多學(xué)科合作，才能應(yīng)用于臨床實踐。鐵死亡細胞膜斷裂和出泡，線粒體萎縮、線粒體脊減少消失、膜密度增加、細胞核形態(tài)正常，但缺乏染色質(zhì)凝集。內(nèi)蒙古細胞鐵死亡檢測項目
erastin通過靶向線粒體外膜蛋白的電壓依賴性陰離子通道蛋白(VDAC2，VDAC3)調(diào)節(jié)線粒體功能并促進鐵死亡。組織鐵死亡參考價格
細胞內(nèi)的游離鐵離子通過芬頓反應(yīng)(Fentonreaction)與過氧化氫相互作用,從而導(dǎo)致組成生物膜的多不飽和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacids,PUFAs)發(fā)生脂質(zhì)過氧化,這是目前已知的鐵死亡啟動的基礎(chǔ)機制.谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathioneperoxidase4,GPX4)是一種硒蛋白,它可特異并高效地清chu磷脂過氧化氫,從而抑制鐵死亡的發(fā)生.無論是使用RSL3等小分子抑制GPX4的活性,還是直接敲除GPX4基因,都會導(dǎo)致磷脂脂質(zhì)過氧化水平急劇增加和啟動鐵死亡.Gpx4全身敲除會導(dǎo)致小鼠胚胎在7.5天死亡.可見,GPX4是鐵死亡過程中的重要調(diào)控因子.組織鐵死亡參考價格
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