Nrf2/HO-1信號通路在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的進展中發(fā)揮著重要作用；激huoNrf2/HO-1通路可改善脂質功能障礙，使肝臟免受NAFLD的侵害。鐘桂玲等人的研究顯示通過激huoNrf2，上調Gpx4的表達，可降低細胞內氧化應激，抑制RSL3（一種鐵死亡誘導劑）誘導的心肌細胞鐵死亡；這就提示我們Nrf2/Gpx4通路的激huo可抑制鐵死亡。二甲雙胍（Met）可上調NAFLD大鼠肝組織中Nrf2、HO-1、Gpx4、xCT的表達；而且Nrf2抑制劑brusatol能明顯逆轉Met對Nrf2/Gpx4通路的激huo作用以及對NAFLD大鼠肝臟的保護作用，提示Met可能通過激huoNrf2/Gpx4通路，抑制鐵死亡，使肝臟免受損傷。胰腺ai細胞通過systemXC-泵入半胱氨酸，合成GSH和輔酶A，抵抗鐵死亡。浙江細胞樣本鐵死亡檢測服務
鐵死亡的誘導劑可通過直接或間接抑制GPX4的通路產(chǎn)生作用。鐵死亡誘導劑Erastin一方面通過腺苷酸活化蛋白激酶使BECN1磷酸化，抑制SystemXc-的輕鏈亞基SLC7A11間接作用于GPX4導致鐵死亡，另一方面還可以關閉線粒體膜通道2、3，減少NADH氧化，使NADPH生成下降，減少對GSH供氫使其生成減少，觸發(fā)鐵死亡[17,18]。此外，丁硫氨酸亞砜胺能夠抑制GSH合成過程中的限速酶，使GSH減少并抑制其活性，影響GPX4的作用，誘發(fā)鐵死亡。自噬、壞死、凋亡這些經(jīng)典的細胞死亡方式的抑制劑如zVAD-fmk、necrostatin-1、氯喹等都對鐵死亡無效，而鐵螯合劑DFO對細胞內鐵的消耗或ROS抑制劑ferrostatin-1抑制ROS的產(chǎn)生可以抑制鐵死亡[19]。因此，抑制鐵離子過度釋放、維持細胞內氧化還原的平衡，減少ROS的產(chǎn)生可以抑制鐵死亡[4]。根據(jù)多篇文獻報道，除了上述物質，鐵死亡的誘導劑還有RSL3、FINO2、FIN56，抑制劑還有HSPB1、liproxstatin-1、FSP1等[2,20,21]。更多與鐵死亡相關的物質還有待探究。天津動物組織樣本鐵死亡參考價青蒿琥酯可以誘導胰腺ai細胞發(fā)生鐵死亡。
上皮間質轉化（EMT）是上皮細胞失去與上皮表型相關的極性和細胞間黏附特性，逐漸獲得與間質表型相關的遷移和侵襲能力的過程。EMT被認為可以產(chǎn)生中流干細胞，導致轉移擴散，并在臨床zhiliao過程中產(chǎn)生耐藥性。轉錄因子SNAI1、TWIST1和ZEB1可刺激EMT介導的中流轉移和耐藥，這些轉錄因子都是潛在的中流zhiliao靶點。除了限制大多數(shù)抗aizhiliao的效果外，EMT信號還可以促進鐵死亡（圖3）。在人類ai細胞系和類qiguan中，高度間充質樣細胞狀態(tài)與鐵死亡的選擇易感性有關。ZEB1的高基線轉錄水平與細胞對鐵死亡的敏感性相關，部分原因是ZEB1誘導肝臟脂質代謝的主要調節(jié)因子PPARγ上調。蛋白質LYRIC（又稱metadherin）是EMT的正性調節(jié)因子，通過抑制GPX4和SLC3A2的表達來促進鐵死亡。CD44依賴的鐵內吞作用的增加促進鐵依賴的去甲基化酶活性，從而促進EMT信號相關基因的表達，從而使乳腺ai細胞對鐵死亡敏感。來自這些臨床前研究的數(shù)據(jù)表明，EMT可能使患者對以鐵死亡為基礎的zhiliao更加敏感。
Xiong等通過靜電作用和π-π堆積作用制備了一種由Dox、單寧酸(TA)和光敏劑IR820組裝而成的納米激huo器(DAR)。DAR進入細胞被溶酶體內吞后,在質子的攻擊下,DAR再次組裝形成更大的聚集體,從而導致溶酶體破裂,釋放出鐵離子。該設計可以利用細胞內溶酶體中儲存的鐵離子實現(xiàn)鐵死亡和細胞內氧化應激的正反饋回路。DAR經(jīng)激光照射后,細胞內氧化應激反應增強,產(chǎn)生的ROS有效分布于細胞內溶酶體和內質網(wǎng)中,分別促進鐵死亡和免疫原性細胞死亡;隨后產(chǎn)生的免疫應答也會反過來促進中流細胞的鐵死亡。納米技術因獨特的優(yōu)勢,為鐵死亡誘導劑的遞送及多種療法的聯(lián)合應用奠定了基礎。
肝纖維化是肝硬化的早期可逆階段，是各種病因引起慢性肝損傷后的疤痕修復反應。其發(fā)生的中心環(huán)節(jié)是肝星狀細胞(HSC)激huo后導致的細胞外基質大量積累。靶向活化的HSC死亡是zhiliao肝纖維化的重要目標之一。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼和erastin能靶向誘導HSC鐵死亡，且這一過程與ＲNA結合蛋白胚胎致死性異常視覺基因1水平升高有關，進一步研究發(fā)現(xiàn)，其能穩(wěn)定自噬相關蛋白Beclin－1的表達，促進整體自噬水平，誘導核受體輔助激huo因子4與鐵蛋白重鏈結合，降解鐵蛋白，增加LIP，誘導HSC鐵死亡。鐵死亡依賴于鐵和ＲOS，其特點是脂質過氧化。中國香港組織樣本鐵死亡咨詢問價
鐵死亡可以選擇性地誘導中流干細胞死亡，提高中流細胞對化療藥物的敏感性，清chuai細胞。浙江細胞樣本鐵死亡檢測服務
RAS家族的ai基因（HRAS、NRAS和KRAS）是所有人類aizheng中常見的突變。在發(fā)現(xiàn)Sotorasib之前，這些蛋白質一直被認為是“不可被用藥的”（undruggable）。Sotorasib是一種KRAS-G12C突變蛋白的直接抑制劑，在非小細胞肺ai患者中具有良好的活性，盡管對這種化合物的獲得性耐藥也很常見。另一種KRAS-G12C選擇性抑制劑——Adagrasib在KRAS-G12C陽性的非小細胞肺ai和其他實體中流患者中也表現(xiàn)出令人鼓舞的zhiliao活性。其他針對RAS信號的間接策略依賴于在尋找RAS依賴的生長抑制劑或特定的細胞死亡誘導劑過程中發(fā)現(xiàn)的小分子。鐵死亡誘導劑erastin和RSL3已表現(xiàn)出對工程性（engineered）RAS突變的腫瘤細胞具有選擇性致死活性。對RAS或其下游信號分子（BRAF、MEK和ERK）的遺傳或藥物抑制逆轉了erastin和RSL3的抗ai活性，可能是因為突變的RAS信號通過調節(jié)鐵代謝相關基因（如TFRC、FTH1和FTL19）的表達而豐富了細胞的鐵存儲（ironpool）。浙江細胞樣本鐵死亡檢測服務
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