索拉非尼是被批準用于zhiliao不能切除的肝ai、晚期腎ai和分化型甲狀腺ai的多酪氨酸激酶抑制劑。在幾項惡性中流的臨床試驗中，索拉非尼也被作為單一療法或與常規(guī)細胞毒療法聯(lián)合應用進行評估（表1）。索拉非尼可抑制多種細胞內激酶（RAF、野生型和突變型BRAF）和細胞表面激酶（KIT、FLT3、RET、VEGFR1-3和PDGFRb）。一些研究表明，索拉非尼可通過靶向這些激酶在培養(yǎng)的前列腺ai細胞或肝ai細胞中誘導凋亡和自噬。然而，另一些肝、腎、肺或胰腺ai細胞的研究表明，索拉非尼的抗ai活性主要依賴于通過抑制systemxc?的活性來誘導鐵死亡，而不一定依賴于抑制其激酶靶標。此外，一些臨床前和臨床研究表明，NFE2L2/MT1G的靶基因是索拉非尼耐藥的biomarker和contributor。MT1G的敲除可通過誘導人肝ai細胞發(fā)生鐵死亡以恢復對索拉非尼的抗ai活性。這些信息可能有助于制定克服中流產(chǎn)生對索拉非尼耐藥的策略。相反，高水平的ACSL4（鐵死亡的促進劑）在體外與肝ai細胞對索拉非尼的敏感性呈正相關，提示抗糖尿病藥物羅格列酮（ACSL4抑制劑）可能干擾索拉非尼的抗ai活性。然而，在臨床環(huán)境中，鐵死亡和/或細胞凋亡對索拉非尼抗ai活性的貢獻程度仍不清楚。多聚不飽和脂肪酸(PUFA)的積累是鐵死亡的標志。廣東樣本鐵死亡價格比較
這種由鐵依賴性磷脂過氧化作用驅動的獨特的細胞死亡方式受多種細胞代謝途徑的調節(jié)，包括氧化還原穩(wěn)態(tài)、鐵代謝、線粒體活性和氨基酸、脂質和糖的代謝，以及與疾病相關的各種信號通路。
1.致ai的RAS選擇性致死小分子erastin觸發(fā)一種獨特的鐵依賴性非凋亡細胞死亡，我們稱之為鐵死亡。鐵死亡依賴于細胞內鐵，但不依賴于其他金屬，在形態(tài)學、生物化學和遺傳學上不同于凋亡、壞死和自噬。2.非凋亡形式的細胞死亡可以促進某些腫瘤細胞的選擇性消除或在特定的病理狀態(tài)下被jihuo，因此，鐵死亡的jihuo導致某些ai細胞的非凋亡破壞，而抑制這一過程可以保護生物體免受神經(jīng)退化。 廣東樣本鐵死亡價格比較我們就可以控制ai細胞，病毒細胞等的“鐵死亡”，以此來達到zhiliaoaizheng的目的。
各種抗氧化系統(tǒng)在防止脂質過氧化介導的鐵死亡中起重要作用，尤其是系統(tǒng)胱胺酸/谷胺酸逆向轉運體/GSH/Gpx4軸。系統(tǒng)胱胺酸/谷胺酸逆向轉運體是一種反向轉運蛋白，它輸出谷氨酸鹽，同時輸入胱氨酸以轉化為半胱氨酸用于GSH合成；Gpx4是一種脂質修復酶，是鐵死亡的主要調節(jié)者，可利用GSH干擾脂質過氧化反應。而Gpx4的表達受Nrf2的調節(jié)，當受到外界氧化應激因子刺激后，Nrf2與其抑制蛋白Keap1解離活化，進入細胞核，啟動其下游靶基因如SOD、Gpx4、xCT和HO-1等的表達，發(fā)揮抗氧化作用。
氨基酸進出細胞需要特定的轉運蛋白——胱氨酸/谷氨酸逆向轉運體(system Xc?)。System Xc?是異二聚體，由糖基化的重鏈CD98hc(也稱作SLC3A2)和非糖基化的xCT(也稱作SLC7A11)通過二硫鍵連接形成。細胞依靠system Xc?介導細胞外的胱氨酸和細胞內谷氨酸的交換。胱氨酸進入細胞被還原為半胱氨酸，隨后合成GSH來調節(jié)下游脂質過氧化的過程。抑制sys[1]tem Xc?導致的氨基酸代謝失衡會引發(fā)鐵死亡，而且谷氨酸本身也能影響system Xc?的功能。細胞外高水平的谷氨酸濃度能夠抑制system Xc?，從而誘導鐵死亡，這也許能夠解釋當谷氨酸在神經(jīng)系統(tǒng)中累積到高濃度時會產(chǎn)生細胞毒性。脂質過氧化物集聚是鐵死亡的核xin。
抗氧化酶GPX4可以直接將過氧化氫磷脂還原為羥基磷脂，從而作為ai細胞鐵死亡的中樞抑制因子。GPX4的表達與生存結局之間的關系與中流類型有關。例如，在乳腺ai患者中，GPX4的高表達水平與預后呈負相關，而在胰腺ai患者中，GPX4的高表達預示著良好的生存結局。GPX4在鐵死亡中的表達和活性依賴于谷胱甘肽和硒的存在。谷胱甘肽是由半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸三種氨基酸合成的，半胱氨酸的利用率是這一過程的主要限制因素。在哺乳動物細胞中，systemxc?的一個重要功能是將半胱氨酸（半胱氨酸的氧化形式）導入細胞，隨后由GCL介導谷胱甘肽產(chǎn)生。鐵死亡的實質是細胞內脂質氧化物代謝障礙，在鐵離子催化作用下代謝發(fā)生異常。江蘇樣本鐵死亡參考價格
GCH1/BH4/DHFR通路是平行于GPX4的另一個抗氧化系統(tǒng)，是抵抗鐵死亡的關鍵通路。廣東樣本鐵死亡價格比較
脂質過氧化物作為細胞內ROS的一員，是鐵死亡的執(zhí)行者。ROS是一群帶有部分還原氧的分子，包括過氧化物、超氧化物、單線態(tài)氧、自由基等，它們通過損傷DNA、RNA和脂質分子引起細胞死亡。在鐵死亡過程中，脂質過氧化物尤其是磷脂過氧化物的積累，被認為是鐵死亡的標志性事件。有研究稱脂質過氧化物以多種方式對細胞造成損傷。一是脂質過氧化物進一步分解成ROS，進一步放大脂質過氧化過程；二是通過改變膜的物理結構，如膜的厚度、彎曲程度，或者通過在膜上形成孔，釋放有害物質，擾亂細胞內的代謝；三是脂質過氧化過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物(醛類物質)能夠對細胞造成損傷，如MDA和4-HNE。廣東樣本鐵死亡價格比較
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