Erastin是通過高通量選篩選K－ＲAS突變的ai細(xì)胞化療藥時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)的鐵死亡誘導(dǎo)劑。Erastin能夠抑制半胱氨酸的代謝來誘導(dǎo)鐵死亡。谷氨酸－胱氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體SystemXC－是由輕鏈亞基SLC7A11(xCT)和重鏈亞基SLC3A2以二硫鍵組成的異二聚體，能夠介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)谷氨酸(glutamate)和細(xì)胞外胱氨酸(cystine)進(jìn)行1∶1交換。胱氨酸在胞內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為半胱氨酸(L－cysteine)，半胱氨酸是細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽GSH的合成原料，Erastin抑制SystemXC－導(dǎo)致谷胱甘肽GSH不能合成。谷胱甘肽GSH的缺乏使細(xì)胞不能清chu脂質(zhì)過氧化物，造成蛋白和膜的損傷，從而發(fā)生鐵死亡。鐵死亡表現(xiàn)為脂質(zhì)過氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因發(fā)生變化。陜西血樣鐵死亡
（1）抑制GPX4誘導(dǎo)鐵死亡：GPX4能降解小分子過氧化物和某些脂質(zhì)過氧化物，抑制脂質(zhì)過氧化。研究發(fā)現(xiàn)，若細(xì)胞中GPX4表達(dá)下調(diào)則會(huì)對(duì)鐵死亡更敏感；相反，若上調(diào)GPX4的表達(dá)，則會(huì)產(chǎn)生對(duì)鐵死亡的耐受。因此，將GPX4抑制后將誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。（2）抑制胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體(systemXC-)誘導(dǎo)鐵死亡：通過systemXC-，谷氨酸與胱氨酸以1:1比例交換，因此，谷氨酸的水平會(huì)影響到systemXC-的功能。細(xì)胞外高濃度的谷氨酸會(huì)抑制systemXC-從而誘導(dǎo)鐵死亡。敲除systemXC-的小鼠由于細(xì)胞外谷氨酸水平減少，可以防止神經(jīng)毒性損傷。中國(guó)臺(tái)灣組織鐵死亡項(xiàng)目缺血再灌注損傷（IRI）可引起小腸、睪丸、肝臟、心臟、腎臟和大腦發(fā)生鐵死亡。
鐵死亡被認(rèn)為是通過細(xì)胞膜或者細(xì)胞器膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化損傷來殺傷細(xì)胞,但具體的亞細(xì)胞定位一直存在爭(zhēng)議.我們通過對(duì)阿霉素處理小鼠心臟組織進(jìn)行透射電子顯微鏡觀察,發(fā)現(xiàn)阿霉素小鼠的線粒體形態(tài)發(fā)生明顯變化,后續(xù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)ATP生成與線粒體膜電位均明顯下降;而這些變化均能被Fer-1所恢復(fù).盡管之前有文獻(xiàn)提示鐵死亡可能發(fā)生于細(xì)胞膜,但分離心肌線粒體后,我們發(fā)現(xiàn)鐵蓄積和脂質(zhì)過氧化在阿霉素作用后主要發(fā)生在心肌細(xì)胞的線粒體而不是細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中.與傳統(tǒng)的抗氧化劑TEMPO相比,經(jīng)改造而特異富集于線粒體的MitoTEMPO可有效抑制鐵死亡,保護(hù)心臟功能,從而更加明確了線粒體損傷與心臟損傷在阿霉素模型中的因果關(guān)系。
EMT的第一步涉及破壞上皮細(xì)胞之間的接觸。據(jù)報(bào)道，鈣粘蛋白1介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞接觸可以保護(hù)機(jī)體免遭鐵死亡。相反，SNAI1、TWIST1或ZEB1表達(dá)增加可恢復(fù)對(duì)鐵死亡的敏感性。其他細(xì)胞粘附的促進(jìn)劑，如整合素亞基（integrinsubunits）α6和β4，也能在體外防止乳腺ai來源的細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。相比之下，Hippo通路中轉(zhuǎn)錄因子（如YAP1和WWTR1[也稱為TAZ]的jihuo，通常在發(fā)育過程中控制細(xì)胞數(shù)量和qiguan大?。┩ㄟ^調(diào)節(jié)鐵死亡調(diào)節(jié)基因（如ACSL4、TFRC、EMP1和ANGPTL4）的表達(dá)促進(jìn)ai細(xì)胞發(fā)生鐵死亡?？偠灾@些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了使用鐵死亡誘導(dǎo)藥物可特異性qingchu具有間充質(zhì)樣表型的ai細(xì)胞在理論上尚待探索的可能性。檢測(cè)鐵死亡的一項(xiàng)檢測(cè)，細(xì)胞活性：CCK-8。
如何鑒定對(duì)促鐵死亡zhiliao有反應(yīng)的生物標(biāo)志物？通過分析血液、尿液、糞便和/或中流組織的樣本，確定與反應(yīng)性相關(guān)的生物標(biāo)記物，可以幫助指導(dǎo)制定個(gè)性化的zhiliao計(jì)劃。BODIPY581/591C11是一種熒光指示劑，用于監(jiān)測(cè)活細(xì)胞中的脂質(zhì)氧化，而硫代巴比妥酸反應(yīng)性物質(zhì)（thiobarbituricacidreactivesubstances）可用于測(cè)量細(xì)胞、組織和體液中的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。此外，某些基因和蛋白，如PTGS2，CHAC1，ACSL4和TFRC，已經(jīng)在臨床前模型中被表征為鐵死亡標(biāo)志物，盡管它們的臨床意義尚不清楚。除了中流的組織病理學(xué)染色外，血液中的鐵、脂質(zhì)、代謝物和免疫介質(zhì)也有可能被（單獨(dú)或聯(lián)合）鑒定為zhiliao反應(yīng)和促鐵死亡藥物毒性的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。使用現(xiàn)有技術(shù)，如液體活檢、高維細(xì)胞計(jì)數(shù)（cytometry）、單細(xì)胞組學(xué)、代謝組學(xué)和高分辨率成像，來監(jiān)測(cè)中流的異質(zhì)性（包括用核磁共振測(cè)量局部鐵的豐度），可能會(huì)指導(dǎo)促鐵死亡療法的使用。顯然，這些努力將需要艱苦和密切的多學(xué)科合作，才能應(yīng)用于臨床實(shí)踐。敲低半胱氨酸-tRNA合成酶能抑制細(xì)胞脂質(zhì)ROS的累積，從而抑制erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。甘肅鐵死亡檢測(cè)服務(wù)
Nrf2通過影響下游的金屬硫蛋白1G、SLC7A11和血紅素加氧酶-1的表達(dá)從而抑制鐵死亡。陜西血樣鐵死亡
如何明確鐵死亡和非鐵死亡性程序性死亡之間的相互作用？每一種新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（regulatedcelldeath，RCD），包括鐵死亡，都有獨(dú)特的特征。然而，更深入的研究表明，鐵死亡的一些特征并不是這種類型的RCD所獨(dú)有的。例如，鐵死亡的信號(hào)（脂質(zhì)過氧化）和調(diào)節(jié)因子（如GPX4和SLC7A11）也可以調(diào)節(jié)其他類型的程序性死亡。因此，基于單個(gè)信號(hào)或分子事件來區(qū)分不同形式的RCD可能是不可能的。相反，為了明確區(qū)分不同的RCD類型，有必要確定生化和遺傳變化的整個(gè)級(jí)聯(lián)（wholecascade）。那些能夠促進(jìn)RCD形式之間轉(zhuǎn)換的干預(yù)措施可能能夠克服對(duì)細(xì)胞死亡的抵抗，和/或通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡來調(diào)節(jié)中流微環(huán)境。陜西血樣鐵死亡
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