氨基酸在鐵死亡中扮演了重要角色。生理?xiàng)l件下，systemXC－由溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)家族7A11(solutecarrier7A11，SLC7A11)和SLC3A2組成，將胱氨酸運(yùn)輸至細(xì)胞內(nèi)并被還原為半胱氨酸，用于合成細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化劑GSH。GSH是GPX4的一個(gè)必要輔因子，可將還原型GSH轉(zhuǎn)化為氧化型GSH，同時(shí)還原脂質(zhì)過(guò)氧化物，從而減輕氧化應(yīng)激損傷。Erastin、p53、索拉非尼通過(guò)抑制systemXC－和/或GSH合成間接抑制GPX4活性，而ＲSL3能直接抑制GPX4活性，無(wú)論是間接或直接抑制GPX4，均會(huì)導(dǎo)致清chu脂質(zhì)過(guò)氧化物能力不足，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物集聚，誘發(fā)鐵死亡。因而，systemXC－和GPX4是鐵死亡氨基酸代謝中的重要調(diào)控靶點(diǎn)。鐵死亡：當(dāng)細(xì)胞抗氧化能力減弱，脂質(zhì)活性氧堆積，使細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。北京動(dòng)物組織樣本鐵死亡參考價(jià)格
索拉非尼已被廣fan用于臨床，但zhiliao效果短暫，幾乎所有患者在應(yīng)用索拉非尼的幾個(gè)月內(nèi)就出現(xiàn)耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼耐藥與鐵死亡密切相關(guān):索拉非尼激huop62－Keap1－NRF2途徑增加肝ai細(xì)胞鐵死亡抗性；Sun等發(fā)現(xiàn)索拉非尼激huoNRF2后，上調(diào)金屬硫蛋白－1G，金屬硫蛋白－1G通過(guò)阻斷GSH耗竭介導(dǎo)的肝ai細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化而發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用；Bai等證明在索拉非尼作用下的肝ai細(xì)胞，由于NRF2失活和隨后ROS集聚，sigma受體表達(dá)被動(dòng)上調(diào)并通過(guò)減少GSH消耗拮抗鐵死亡;另一方面，該研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用氟哌啶醇，一種sigma受體拮抗劑，確證其可以協(xié)同索拉非尼促進(jìn)肝ai細(xì)胞鐵死亡。廣西細(xì)胞鐵死亡哪家便宜ACSL4/LPCTA3/ALOX15通路可促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化誘導(dǎo)鐵死亡。
2012年DIXON等發(fā)現(xiàn)鐵死亡時(shí)，尚不清楚GPX4扮演的作用。直到2014年，研究者通過(guò)靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽的缺失會(huì)導(dǎo)致谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPXs)的失活，進(jìn)一步化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)策略篩選出GPX4分子。敲降或者過(guò)表達(dá)GPX4調(diào)節(jié)了12種鐵死亡誘導(dǎo)劑的致死率，但對(duì)11種其它機(jī)制致死試劑沒(méi)有影響。無(wú)疑，GPX4是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子。GPX4可以通過(guò)其酶活性阻止脂質(zhì)過(guò)氧化物的毒性，維持膜脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)態(tài)。ＲSL3通過(guò)與GPX4的共價(jià)鍵結(jié)合抑制GPX4的活性，導(dǎo)致過(guò)氧化物的積累。ＲSL3處理引起的鐵死亡與GPX4失活相似，進(jìn)一步支持ＲSL3通過(guò)GPX4抑制引起的鐵死亡。谷胱甘肽(GSH)是GPX4催化過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為醇的協(xié)同因子。谷胱甘肽缺乏引起的半胱氨酸缺乏直接使GPX4失活，并導(dǎo)致隨后的鐵死亡。
鐵死亡抑制劑、鐵螯合劑、線粒體特異性抗氧化劑、Hmox1抑制劑以及低鐵膳食等5種不同途徑，成功緩解了阿霉素導(dǎo)致的心臟損傷, 這指明了將來(lái)的研究方向，鐵過(guò)載以及鐵死亡是心臟疾病的關(guān)鍵機(jī)制,而靶向鐵過(guò)載和鐵死亡,無(wú)疑給心臟疾病的防控帶來(lái)無(wú)限曙光。鐵死亡自2012年被發(fā)現(xiàn)以來(lái),日益引起人們的重視,相關(guān)研究不斷增加.目前普遍認(rèn)為,靶向鐵死亡不jin可以防治臟器損傷,而且可以zhiliao中流。鐵死亡在心臟疾病等重大慢病發(fā)生中的重要作用業(yè)已引起廣fan關(guān)注。阻斷DHFR與抑制GPX4在基因或藥理學(xué)上可協(xié)同誘發(fā)鐵死亡。
Fenton反應(yīng)的反應(yīng)效率很大程度上受到H2O2水平的限制,因此增加中流組織中H2O2供應(yīng)將提高其抗中流效果。通過(guò)含鐵MOF的H2O2遞送也是鐵死亡納米zhiliao策略的另一研究方向,因而受到廣fan關(guān)注。Wan等構(gòu)建了一種基于MOF,遞送葡萄糖氧化酶(glucoseoxidase,GOx)的高效級(jí)聯(lián)納米反應(yīng)器,能發(fā)揮協(xié)同作用誘導(dǎo)鐵死亡。GOx不jin能催化葡萄糖生成大量的H2O2并與釋放的鐵離子發(fā)生Fenton反應(yīng),產(chǎn)生大量的ROS誘導(dǎo)中流細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。此外,GOx還能夠大量消耗葡萄糖,形成另一種有吸引力的ai癥zhiliao策略(饑餓療法)。當(dāng)納米反應(yīng)器到達(dá)中流部位時(shí),高濃度的GSH還原Fe3+,引起MOF結(jié)構(gòu)坍塌,釋放Fe2+和GOx催化葡萄糖氧化產(chǎn)生H2O2。隨后,產(chǎn)生的H2O2和Fe2+發(fā)生Fenton反應(yīng),產(chǎn)生羥基自由基(?OH),促進(jìn)中流細(xì)胞鐵死亡。在zhiliao期間,納米反應(yīng)器zhiliao組的小鼠中流體積幾乎沒(méi)有增長(zhǎng),中流重量jin為未zhiliao組的1/5,實(shí)現(xiàn)了高效的協(xié)同抗中流效果。鐵死亡是由于膜脂修復(fù)酶—GPX4失效，造成膜脂上ROS積累，而這一積累過(guò)程需要鐵離子的參與。湖南組織鐵死亡參考價(jià)
細(xì)胞外高濃度的谷氨酸會(huì)抑制systemXC-從而誘導(dǎo)鐵死亡。北京動(dòng)物組織樣本鐵死亡參考價(jià)格
索拉非尼是被批準(zhǔn)用于zhiliao不能切除的肝ai、晚期腎ai和分化型甲狀腺ai的多酪氨酸激酶抑制劑。在幾項(xiàng)惡性中流的臨床試驗(yàn)中，索拉非尼也被作為單一療法或與常規(guī)細(xì)胞毒療法聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行評(píng)估（表1）。索拉非尼可抑制多種細(xì)胞內(nèi)激酶（RAF、野生型和突變型BRAF）和細(xì)胞表面激酶（KIT、FLT3、RET、VEGFR1-3和PDGFRb）。一些研究表明，索拉非尼可通過(guò)靶向這些激酶在培養(yǎng)的前列腺ai細(xì)胞或肝ai細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡和自噬。然而，另一些肝、腎、肺或胰腺ai細(xì)胞的研究表明，索拉非尼的抗ai活性主要依賴于通過(guò)抑制systemxc?的活性來(lái)誘導(dǎo)鐵死亡，而不一定依賴于抑制其激酶靶標(biāo)。此外，一些臨床前和臨床研究表明，NFE2L2/MT1G的靶基因是索拉非尼耐藥的biomarker和contributor。MT1G的敲除可通過(guò)誘導(dǎo)人肝ai細(xì)胞發(fā)生鐵死亡以恢復(fù)對(duì)索拉非尼的抗ai活性。這些信息可能有助于制定克服中流產(chǎn)生對(duì)索拉非尼耐藥的策略。相反，高水平的ACSL4（鐵死亡的促進(jìn)劑）在體外與肝ai細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性呈正相關(guān)，提示抗糖尿病藥物羅格列酮（ACSL4抑制劑）可能干擾索拉非尼的抗ai活性。然而，在臨床環(huán)境中，鐵死亡和/或細(xì)胞凋亡對(duì)索拉非尼抗ai活性的貢獻(xiàn)程度仍不清楚。北京動(dòng)物組織樣本鐵死亡參考價(jià)格
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