自噬(Autophagy)是一種在進(jìn)化上高度保守的通過(guò)溶酶體吞噬并降解部分自身組分的細(xì)胞內(nèi)分解代謝途徑。自噬與多種生理功能有關(guān)，在饑餓等不利的環(huán)境條件下， 細(xì)胞通過(guò)自噬降解多余或異常的細(xì)胞內(nèi)組分，為細(xì)胞的生存提供能量及原材料，促進(jìn)生物體的生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞分化及對(duì)環(huán)境變化產(chǎn)生應(yīng)答。自噬異常與多種病理過(guò)程如神經(jīng)退行性疾病、代謝疾病等都有密切關(guān)系。由于細(xì)胞自噬在生理和病理過(guò)程中都有重要作用，自噬已經(jīng)成為細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。自噬可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新。河南GFP-LC3單熒光自噬慢病毒
線(xiàn)粒體自噬水平降低可以引起或加重心力衰竭。Shires和Gustafsson通過(guò)構(gòu)建不同的心力衰竭模型，證實(shí)了線(xiàn)粒體自噬水平降低可加重心臟損傷。另有研究表明，PINK1沉默或敲除的小鼠易受到再灌注損傷及壓力負(fù)荷過(guò)載的影響而導(dǎo)致心力衰竭。另一方面，線(xiàn)粒體自噬水平適度增強(qiáng)有助于心力衰竭患者心肌細(xì)胞功能的恢復(fù)。He等研究發(fā)現(xiàn)，小鼠心肌細(xì)胞中Parkin表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)線(xiàn)粒體自噬并抑制衰老所致的心臟功能障礙，延長(zhǎng)壽命。然而，線(xiàn)粒體自噬水平過(guò)度增強(qiáng)可導(dǎo)致線(xiàn)粒體大量凋亡，影響細(xì)胞能量供給，加速細(xì)胞死亡，從而加重心力衰竭。因此，線(xiàn)粒體自噬與心力衰竭的關(guān)系取決于線(xiàn)粒體自噬的程度。河南GFP-LC3單熒光自噬慢病毒細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度的增加和線(xiàn)粒體膜電位的減少也能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生。
p62偶聯(lián)于LC3，作為一種調(diào)節(jié)因子參與自噬體的構(gòu)成，在自噬的中、晚期被降解。細(xì)胞內(nèi)整體p62水平的表達(dá)與自噬活性存在負(fù)相關(guān)。蛋白質(zhì)免疫印跡技術(shù)檢測(cè)p62水平的降低可以反映自噬活性程度。p62的增加暗示著自噬、溶酶體降解途徑被抑制。
哺乳動(dòng)物Beclin1是酵母Atg6基因的同源物。Beclin1通過(guò)jihuo自噬對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和抑瘤機(jī)制進(jìn)行控制。蛋白質(zhì)印跡技術(shù)檢測(cè)Beclin1蛋白表達(dá)情況直接反映自噬活性。
自噬相關(guān)的標(biāo)志性蛋白還包括ATG1、ATG9、DRAM1、ATG14、ATG16以及 ATG18等。
一旦瘤發(fā)生后，細(xì)胞自噬則轉(zhuǎn)為促進(jìn)肝病發(fā)展的作用。首先可能與自噬維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)、提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有關(guān)，這成為肝病發(fā)展的一大促進(jìn)條件。瘤細(xì)胞代謝高，且多處于低氧低pH環(huán)境，而細(xì)胞自噬使瘤細(xì)胞在饑餓、應(yīng)激反應(yīng)狀況下通過(guò)降解各種受損細(xì)胞器、異常蛋白質(zhì)得以存活。研究表明在低氧環(huán)境下，50%~60%的瘤細(xì)胞中自噬活動(dòng)明顯增多。一項(xiàng)針對(duì)156例肝病患者的研究證實(shí)LC3-Ⅱ的自噬表達(dá)水平隨著肝病病程延長(zhǎng)而增加，且與惡性轉(zhuǎn)移和低生存率呈正相關(guān)。其次自噬還可通過(guò)提高肝病細(xì)胞的化療抗性等促進(jìn)瘤發(fā)展，如自噬基因Beclin1或ATG5缺失時(shí)，索拉非尼的殺傷瘤細(xì)胞能力更強(qiáng)，且抗瘤增殖能力也提高。還有研究表明，烏司他丁可抑制肝病細(xì)胞SMMC-7721自噬，從而減弱表柔比星治理肝病時(shí)的化療抵抗。明確自噬的具體機(jī)制可有益于新疫苗的研發(fā)，可為肝病預(yù)防提供潛在的靶點(diǎn)。
根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)到溶酶體內(nèi)的途徑不同，自噬分為以下幾種。①大自噬：由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體或細(xì)胞質(zhì)膜等來(lái)源的膜包繞待降解物形成自噬體，然后與溶酶體融合并降解其內(nèi)容物；②小自噬：溶酶體的膜直接包裹長(zhǎng)壽命蛋白等，并在溶酶體內(nèi)降解；③分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperonemediatedautophagy,CMA）：胞質(zhì)內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體腔中，然后被溶酶體酶消化。CMA的底物是可溶的蛋白質(zhì)分子，在清理蛋白質(zhì)時(shí)有選擇性，而前兩者無(wú)明顯的選擇性。中間雙重細(xì)胞膜囊泡是一種自噬體，可與溶酶體相結(jié)合，形成自噬體。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中，自噬通過(guò)消化蛋白聚集物和錯(cuò)誤折疊蛋白維護(hù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，限制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)的細(xì)胞凋亡。河南GFP-LC3單熒光自噬慢病毒
通過(guò)透射電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)自噬體一直是觀察自噬現(xiàn)象直接、經(jīng)典的方法，是自噬檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。河南GFP-LC3單熒光自噬慢病毒
線(xiàn)粒體自噬通過(guò)自噬降解胞內(nèi)受損或多余的線(xiàn)粒體，是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵機(jī)制之一。該途徑異常會(huì)導(dǎo)致一系列疾病，如神經(jīng)退行性疾病、病癥等。在線(xiàn)粒體自噬發(fā)生過(guò)程中的關(guān)鍵步驟是自噬小體識(shí)別待降解線(xiàn)粒體的過(guò)程，該過(guò)程一般認(rèn)為由自噬受體和LC3/GABARAP家族蛋白之間的相互作用實(shí)現(xiàn)。目前仍有比較多線(xiàn)粒體自噬受體的選擇性識(shí)別機(jī)制尚不明確。該研究探討線(xiàn)粒體自噬特異性受體Bcl-rambo與LC3s/GABARAPs的選擇性結(jié)合及其分子識(shí)別機(jī)制，研究該選擇性結(jié)合對(duì)Bcl-rambo介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬的影響。研究發(fā)現(xiàn)：Bcl-rambo與6種LC3/GABARAP家族蛋白的相互作用強(qiáng)度有明顯差異。通過(guò)分子建模及突變研究發(fā)現(xiàn)這種選擇性可能與自噬受體的LIRmotif的某些特定殘基有關(guān)。進(jìn)一步的細(xì)胞內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，破壞這種選擇性識(shí)別機(jī)制會(huì)導(dǎo)致Bcl-rambo介導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬異常。河南GFP-LC3單熒光自噬慢病毒
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