近期的幾項研究將鐵死亡與兩種或多種zhiliao模式聯(lián)合應(yīng)用取得了突破性的進展。例如,Xiong等聯(lián)合鐵死亡、化療、PDT及免疫zhiliao策略,取得了較為高效的聯(lián)合抗中流zhiliao效率。Chen等設(shè)計了由鐵離子/順鉑/聚多巴胺構(gòu)成的納米平臺,實現(xiàn)了鐵死亡、化療和PTT聯(lián)合zhiliao效果,明顯抑制了荷瘤小鼠的中流生長,設(shè)計的納米制劑zhiliao組小鼠的中流經(jīng)過zhiliao后幾乎消失。此外,Zhang等結(jié)合中流細胞內(nèi)外兩個作用位點,提出了用β-環(huán)糊精修飾肝素,并同時負載Dox、二茂鐵(ferrocene,Fc)和TGF-β受體抑制劑SB431542的肝素酶驅(qū)動的級聯(lián)釋放的NLC/H(D+F+S)納米平臺。Dox和Fc可有效提高細胞內(nèi)ROS水平,激huo中流細胞內(nèi)的鐵死亡通路,同時產(chǎn)生的ROS能降低金屬蛋白酶-2的表達阻止中流轉(zhuǎn)移;在TME中由于載體對肝素酶的響應(yīng)而快速釋放出小分子抑制劑SB431542,抑制TME中的TGF-β通路,防止中流發(fā)生轉(zhuǎn)移,協(xié)同提升Dox療效。細胞外的Fe3+通過TFR1進入細胞中的核內(nèi)體，隨后Fe3+被還原為Fe2+，增加細胞內(nèi)鐵的水平，誘發(fā)鐵死亡。陜西細胞樣本鐵死亡參考價
上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是上皮細胞失去與上皮表型相關(guān)的極性和細胞間黏附特性，逐漸獲得與間質(zhì)表型相關(guān)的遷移和侵襲能力的過程。EMT被認為可以產(chǎn)生中流干細胞，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移擴散，并在臨床zhiliao過程中產(chǎn)生耐藥性。轉(zhuǎn)錄因子SNAI1、TWIST1和ZEB1可刺激EMT介導(dǎo)的中流轉(zhuǎn)移和耐藥，這些轉(zhuǎn)錄因子都是潛在的中流zhiliao靶點。除了限制大多數(shù)抗aizhiliao的效果外，EMT信號還可以促進鐵死亡（圖3）。在人類ai細胞系和類qiguan中，高度間充質(zhì)樣細胞狀態(tài)與鐵死亡的選擇易感性有關(guān)。ZEB1的高基線轉(zhuǎn)錄水平與細胞對鐵死亡的敏感性相關(guān)，部分原因是ZEB1誘導(dǎo)肝臟脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子PPARγ上調(diào)。蛋白質(zhì)LYRIC（又稱metadherin）是EMT的正性調(diào)節(jié)因子，通過抑制GPX4和SLC3A2的表達來促進鐵死亡。CD44依賴的鐵內(nèi)吞作用的增加促進鐵依賴的去甲基化酶活性，從而促進EMT信號相關(guān)基因的表達，從而使乳腺ai細胞對鐵死亡敏感。來自這些臨床前研究的數(shù)據(jù)表明，EMT可能使患者對以鐵死亡為基礎(chǔ)的zhiliao更加敏感。江西血液樣本鐵死亡咨詢問價Nrf2的過度激huo引起血紅素加氧酶-1的過度活化，繼而引起鐵死亡。
光學(xué)療法包括光動力學(xué)療法和光熱力學(xué)療法。其中,基于納米技術(shù)的光動力學(xué)療法與鐵死亡聯(lián)用的研究更為廣fan。Li等報道了一種由聚乙二醇化的聚半乳糖醛酸、光敏劑5,10,15,20-四(4-氨基苯基)卟啉(TAPP)和Fe3+組成的納米復(fù)合物(PAF)。PAF在中流細胞內(nèi)酸性條件下解體釋放出Fe3+和TAPP,TAPP在酸性條件下被激huo,產(chǎn)生更高水平的單線態(tài)氧。此外,產(chǎn)生的單線態(tài)氧還會下調(diào)GSH水平,從而促進鐵死亡過程。相比單一的zhiliao模式,PAF具有更加明顯的抗中流療效,這表明PDT增強的鐵死亡模式可能是一種新型高效的納米zhiliao策略。類似地,Zhu等[29]也報道了光敏劑Ce6與鐵死亡誘導(dǎo)劑的共組裝納米粒,論證了PDT與鐵死亡的高效聯(lián)合zhiliao效果。
鐵死亡被認為是通過細胞膜或者細胞器膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化損傷來殺傷細胞,但具體的亞細胞定位一直存在爭議.我們通過對阿霉素處理小鼠心臟組織進行透射電子顯微鏡觀察,發(fā)現(xiàn)阿霉素小鼠的線粒體形態(tài)發(fā)生明顯變化,后續(xù)實驗證實ATP生成與線粒體膜電位均明顯下降;而這些變化均能被Fer-1所恢復(fù).盡管之前有文獻提示鐵死亡可能發(fā)生于細胞膜,但分離心肌線粒體后,我們發(fā)現(xiàn)鐵蓄積和脂質(zhì)過氧化在阿霉素作用后主要發(fā)生在心肌細胞的線粒體而不是細胞質(zhì)基質(zhì)中.與傳統(tǒng)的抗氧化劑TEMPO相比,經(jīng)改造而特異富集于線粒體的MitoTEMPO可有效抑制鐵死亡,保護心臟功能,從而更加明確了線粒體損傷與心臟損傷在阿霉素模型中的因果關(guān)系。通過靶向中流微環(huán)境促使中流細胞發(fā)生鐵死亡也許能夠成為中流zhiliao的新策略。
基礎(chǔ)研究中經(jīng)常涉及到對多種細胞死亡方式的研究，如細胞自噬、凋亡、焦亡等。鐵死亡是2012年由Brent R. Stockwell提出的[1]，研究發(fā)現(xiàn)Erastin可以特異性誘導(dǎo)Ras突變細胞死亡，但是沒有典型的細胞凋亡特征，鐵螯合劑可以抑制這一過程，并且另一種化合物RSL3也有類似的細胞死亡表型[2, 3]。與經(jīng)典的細胞凋亡不同，鐵死亡過程中沒有細胞皺縮，染色質(zhì)凝集等現(xiàn)象，但會出現(xiàn)線粒體皺縮，脂質(zhì)過氧化增加。細胞鐵死亡是近幾年才被發(fā)現(xiàn)的一種細胞死亡方式。DHODH是區(qū)別于GPX4通路的一個鐵死亡抑制因子，抑制DHODH的表達可能是誘導(dǎo)鐵死亡的新策略。遼寧血樣鐵死亡
索拉菲尼是一類原ai基因激酶的抑制劑，具有誘導(dǎo)鐵死亡的能力。陜西細胞樣本鐵死亡參考價
TP53在大約50%的人類aizheng中存在雙等位突變或缺失，導(dǎo)致野生型p53活性喪失，中流進展不受抑制。人類中流中常見的6種TP53突變包括R175H（5.6%）、R248Q（4.37%）、R273H（3.95%）、R248W（3.53%）、R273C（3.31%）和R282W（2.83%）。p53是一種轉(zhuǎn)錄因子，它與靶基因的啟動子結(jié)合，然后jihuo或抑制mRNA的合成。例如，p53通過主動調(diào)節(jié)BBC3（也稱為PUMA）和BAX的表達來誘導(dǎo)細胞凋亡。相比之下，p53介導(dǎo)的SLC7A11轉(zhuǎn)錄抑制從而促進ai細胞的鐵死亡。TP53的變異（突變或多態(tài)性）可調(diào)節(jié)p53促進細胞凋亡和鐵死亡的能力。P533KR（K117R，K161R，K162R）乙?；毕萃蛔凅w不能誘導(dǎo)肺ai細胞凋亡，但完全保留了誘導(dǎo)肺ai細胞發(fā)生鐵死亡的能力。另一個乙?；毕萃蛔凅wP534KR（K98R和3KR）和P53P47S（位于P53的N端反式j(luò)ihuo區(qū)域的多態(tài)性）則不能誘發(fā)鐵死亡。陜西細胞樣本鐵死亡參考價