GSH-Px4是一種重要的抗氧化酶，可通過減少脂質(zhì)過氧化作用以抑制細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，GSH-Px4的下調(diào)被認(rèn)為是鐵死亡的關(guān)鍵特征。ACSL4可催化花生四烯酸和腎上腺酸合成為花生四烯酰CoA和腎上腺酰CoA，參與磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇等帶負(fù)電膜磷脂的合成，是鐵死亡過程中的重要組成部分，其在細(xì)胞發(fā)生鐵死亡時(shí)常表達(dá)上調(diào)。SLC7A11是機(jī)體抗氧化體系胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體（systemXc-）的重要組成部分，正常情況下，systemXc可將胞外的胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，參與谷胱甘肽的合成，幫助機(jī)體清chu多余的ROS，阻斷systemXc可導(dǎo)致GSH合成受阻，損害細(xì)胞抗氧化能力，進(jìn)而導(dǎo)致鐵死亡的產(chǎn)生。研究表明P53可抑制SLC7A11轉(zhuǎn)錄，從而阻斷systemXc介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。鐵死亡可以選擇性地誘導(dǎo)中流干細(xì)胞死亡，提高中流細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，清chuai細(xì)胞。北京樣本鐵死亡哪家便宜
相比于傳統(tǒng)的細(xì)胞死亡,獨(dú)特的誘導(dǎo)機(jī)制使鐵死亡用于抗中流zhiliao具有巨大的潛在優(yōu)勢。特別是,對(duì)傳統(tǒng)zhiliao方法有抵抗力或有很高轉(zhuǎn)移傾向的ai細(xì)胞對(duì)于鐵死亡敏感,基于鐵死亡的zhiliao能夠展示出更好的zhiliao效果。2012年,Dixon等使用“ferroptosis”一詞來描述這種由鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化物積累引起的細(xì)胞死亡類型。盡管鐵死亡的概念開始是由Stockwell提出的,但在這之前一些物質(zhì)已被發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)鐵死亡。2003年,Dolma等在篩選各種化合物對(duì)中流細(xì)胞殺傷作用時(shí),發(fā)現(xiàn)了新的化合物愛拉斯汀(erastin)可以特異性誘導(dǎo)Ras突變細(xì)胞的死亡。在該過程中,中流細(xì)胞以不同于傳統(tǒng)的凋亡方式發(fā)生死亡。寧夏血液樣本鐵死亡服務(wù)HSP90抑制劑可抑制中流細(xì)胞的鐵死亡，表明HSP90可能在鐵死亡中發(fā)揮不同的作用。
除了調(diào)控中流細(xì)胞內(nèi)的Fenton反應(yīng)外,抑制GPX-4活性也是一種非常典型的誘導(dǎo)中流細(xì)胞發(fā)生特異性鐵死亡方式。GPX-4是體內(nèi)重要的抗氧化系統(tǒng)成員之一,是一種能特異性催化谷胱甘肽將脂質(zhì)過氧化物轉(zhuǎn)化為類脂醇的硒蛋白,能夠降解脂質(zhì)過氧化物,移除毒性的中間體,在調(diào)節(jié)鐵死亡方面發(fā)揮重要作用。目前,抑制GPX-4活性的納米療法已被用于誘導(dǎo)鐵死亡,主要包括靶向遞送GPX-4小分子抑制劑和合理設(shè)計(jì)具有GPX-4抑制功能的納米載體材料。例如,RSL3是一種有效的鐵死亡誘導(dǎo)劑,以GPX-4為作用靶點(diǎn),可降低GPX-4的酶活性,誘發(fā)中流細(xì)胞死亡。
鐵是人體所必需的微量元素，參與鐵硫簇化合物的合成，具有氧化還原的功能，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與死亡。血液中的Fe3＋結(jié)合細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)鐵蛋白后識(shí)別轉(zhuǎn)鐵蛋白相關(guān)受體，向細(xì)胞內(nèi)輸入Fe3＋。進(jìn)入細(xì)胞的Fe3＋在鐵還原酶的作用下生成Fe2＋，F(xiàn)e2＋被儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定的鐵池中。多余的Fe2＋一部分可以與鐵蛋白結(jié)合組成復(fù)合物，另一部分可以通過鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從細(xì)胞中排出后，被一種含有H型亞基的蛋白氧化為Fe3＋，與血中轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合以轉(zhuǎn)運(yùn)到別的組織，使正常人體內(nèi)鐵代謝處于平衡狀態(tài)。
鐵代謝功能障礙與鐵死亡密切相關(guān)。抑制鐵蛋白降解后，鐵死亡誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)自由鐵水平以及鐵死亡都明顯低于對(duì)照組，表明鐵蛋白可以通過維持鐵代謝平衡抑制鐵死亡。鐵蛋白減少可促進(jìn)Fe2＋大量釋放，鐵超載通過Fenton反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生，過量的ROS可與細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，過多的脂質(zhì)過氧化物沉積促使細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。因此，細(xì)胞內(nèi)鐵含量對(duì)細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)平衡發(fā)揮重要作用。 細(xì)胞發(fā)生鐵死亡時(shí)線粒體變小以及線粒體膜密度較大。
論文共同作者、英國帝國理工學(xué)院化學(xué)系的EdwardTate教授說，“發(fā)現(xiàn)細(xì)胞獲得抗藥性的全新方式將使得我們能夠設(shè)計(jì)靶向這種機(jī)制的藥物。事實(shí)上，我們已經(jīng)有了我們之前開發(fā)的間接地靶向這種機(jī)制的先導(dǎo)藥物，并且正在實(shí)驗(yàn)室測試它們?！辫F死亡依賴于細(xì)胞膜上脂質(zhì)的氧化---讓這些脂質(zhì)失去電子，從而導(dǎo)致它們降解。眾所周知，一種稱為谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的分子可以逆轉(zhuǎn)這一過程，因而起著脂質(zhì)抗氧化劑的作用。有一些靶向GPX4的藥物，但是大多數(shù)ai癥仍然對(duì)鐵死亡有抵抗力。如今，這些研究人員發(fā)現(xiàn)另一種稱為FSP1的分子，該分子也起著脂質(zhì)抗氧化劑的作用，即便ai細(xì)胞缺乏GPX4，它也可將它們從鐵死亡中拯救出來。除了確定FSP1在阻止鐵死亡中的作用外，他們還發(fā)現(xiàn)幾種潛在的使用藥物靶向它的方法，因而降低對(duì)鐵死亡產(chǎn)生的抵抗力。為了發(fā)揮作用，F(xiàn)SP1需要一種稱為N-肉豆蔻?；D(zhuǎn)移酶（N-myristoyltransferase,NMT）的酶的幫助。在此之前，帝國理工學(xué)院的Tate及其團(tuán)隊(duì)開發(fā)出抑制NMT活性以便阻止普通感冒病毒ganran的先導(dǎo)藥物。論文共同作者、帝國理工學(xué)院化學(xué)系Tate團(tuán)隊(duì)的博士生AndreaGoyaGrocin使用了帝國理工學(xué)院開發(fā)出的一系列化學(xué)工具來研究FSP1和NMT對(duì)它的修飾。Andrea說。細(xì)胞鐵死亡是近幾年才被發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡方式。寧夏血液樣本鐵死亡服務(wù)
鐵死亡研究常用試劑：FINO2可間接抑制GPX4，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化。北京樣本鐵死亡哪家便宜
隨著納米技術(shù)和生物材料的快速發(fā)展,納米藥物的合理設(shè)計(jì)能夠極大改善鐵死亡誘導(dǎo)劑在中流部位的蓄積和釋放,從而發(fā)揮其zhiliao效果。許多藥物及策略均可誘導(dǎo)鐵死亡,其中細(xì)胞內(nèi)ROS和脂質(zhì)過氧化物的累積是誘導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵。因此,基于提高中流細(xì)胞內(nèi)ROS和脂質(zhì)過氧化物的新型納米制劑誘導(dǎo)鐵死亡策略應(yīng)運(yùn)而生,其中包括基于鐵離子的誘導(dǎo)策略,例如提高胞內(nèi)鐵離子的含量,進(jìn)而觸發(fā)Fenton反應(yīng)提高ROS水平;抑制systemXc活性以減少谷胱甘肽(glutathione,GSH)合成或抑制GPX-4來提高細(xì)胞內(nèi)ROS和脂質(zhì)過氧化物的積累,從而誘導(dǎo)鐵死亡;通過外源性脂肪酸的供應(yīng),提高中流細(xì)胞脂質(zhì)過氧化水平,從而誘導(dǎo)鐵死亡。北京樣本鐵死亡哪家便宜