鐵死亡是由鐵依賴(lài)的脂質(zhì)過(guò)氧化物累積而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的過(guò)程。2012年，研究人員發(fā)現(xiàn)，RAS選擇性致死的小分子化合物erastin能夠引發(fā)獨(dú)特的、鐵離子依賴(lài)的、非凋亡性的細(xì)胞死亡，這種死亡方式被正式命名為鐵死亡，其過(guò)程常伴隨線(xiàn)粒體的形態(tài)異常?；仡欒F死亡的研究歷程，在2001年，盡管當(dāng)時(shí)并未提出鐵死亡的概念，研究人員通過(guò)研究谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞毒性，提出一種名為氧化死亡的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，這一死亡方式無(wú)論從形態(tài)學(xué)上還是分子機(jī)制上都和如今公認(rèn)的鐵死亡非常相似。隨后，Dolma 等在針對(duì)HRAS突變的中流細(xì)胞進(jìn)行小分子化合物篩選時(shí)，發(fā)現(xiàn)erastin能夠產(chǎn)生明顯的殺傷作用，且以一種不同于凋亡的方式介導(dǎo)；該致死效果能夠被鐵離子螯合劑和抗氧化劑所抑制。之后，另一類(lèi)小分子化合物RSL3被篩選出來(lái)，它們能夠誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生類(lèi)似于erastin造成的細(xì)胞死亡。鐵死亡表現(xiàn)為脂質(zhì)過(guò)氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因發(fā)生變化。云南組織樣本鐵死亡檢測(cè)服務(wù)
除了調(diào)控中流細(xì)胞內(nèi)的Fenton反應(yīng)外,抑制GPX-4活性也是一種非常典型的誘導(dǎo)中流細(xì)胞發(fā)生特異性鐵死亡方式。GPX-4是體內(nèi)重要的抗氧化系統(tǒng)成員之一,是一種能特異性催化谷胱甘肽將脂質(zhì)過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為類(lèi)脂醇的硒蛋白,能夠降解脂質(zhì)過(guò)氧化物,移除毒性的中間體,在調(diào)節(jié)鐵死亡方面發(fā)揮重要作用。目前,抑制GPX-4活性的納米療法已被用于誘導(dǎo)鐵死亡,主要包括靶向遞送GPX-4小分子抑制劑和合理設(shè)計(jì)具有GPX-4抑制功能的納米載體材料。例如,RSL3是一種有效的鐵死亡誘導(dǎo)劑,以GPX-4為作用靶點(diǎn),可降低GPX-4的酶活性,誘發(fā)中流細(xì)胞死亡。云南組織樣本鐵死亡檢測(cè)服務(wù)由p53介導(dǎo)的鐵死亡是常見(jiàn)鐵死亡機(jī)制中的一種。
鐵死亡是2012年由Brent R. Stockwell提出的，研究發(fā)現(xiàn)Erastin可以特異性誘導(dǎo)Ras突變細(xì)胞死亡，但是沒(méi)有典型的細(xì)胞凋亡特征，鐵螯合劑可以抑制這一過(guò)程，并且另一種化合物RSL3也有類(lèi)似的細(xì)胞死亡表型。與經(jīng)典的細(xì)胞凋亡不同，鐵死亡過(guò)程中沒(méi)有細(xì)胞皺縮，染色質(zhì)凝集等現(xiàn)象，但會(huì)出現(xiàn)線(xiàn)粒體皺縮，脂質(zhì)過(guò)氧化增加。傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡，細(xì)胞自噬，細(xì)胞焦亡的抑制劑不能抑制鐵死亡過(guò)程，但鐵離子螯合劑可以抑制這一過(guò)程，說(shuō)明鐵死亡是鐵離子依賴(lài)的過(guò)程。
愛(ài)拉斯汀作為一種RAS選擇性致死小分子鐵死亡激huo劑,在細(xì)胞內(nèi)釋放能夠通過(guò)抑制systemXc的活性誘導(dǎo)中流細(xì)胞發(fā)生鐵死亡;雷帕霉素通過(guò)自噬相關(guān)的鐵死亡途徑下調(diào)GPX-4,致使脂質(zhì)過(guò)氧化積累,從而協(xié)同愛(ài)拉斯汀誘導(dǎo)中流細(xì)胞鐵死亡。索拉非尼既是一種多功能靶向性抗中流化療藥,又是一種有效的鐵死亡激動(dòng)劑,可直接抑制systemXc和間接失活GPX-4,當(dāng)其與大量的鐵離子共存時(shí),會(huì)誘導(dǎo)中流細(xì)胞發(fā)生高水平的鐵死亡。Xu等通過(guò)將血紅蛋白與光敏劑Ce6連接,構(gòu)建負(fù)載索拉非尼的納米藥物遞送平臺(tái),能誘導(dǎo)高效的細(xì)胞鐵死亡并協(xié)同PDT抗中流,提供了一種新的誘導(dǎo)鐵死亡及聯(lián)合zhiliao模式。鐵死亡是近年發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞程序性希望的方式。
鐵死亡的誘導(dǎo)劑可通過(guò)直接或間接抑制GPX4的通路產(chǎn)生作用。鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin一方面通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶使BECN1磷酸化，抑制SystemXc-的輕鏈亞基SLC7A11間接作用于GPX4導(dǎo)致鐵死亡，另一方面還可以關(guān)閉線(xiàn)粒體膜通道2、3，減少NADH氧化，使NADPH生成下降，減少對(duì)GSH供氫使其生成減少，觸發(fā)鐵死亡[17,18]。此外，丁硫氨酸亞砜胺能夠抑制GSH合成過(guò)程中的限速酶，使GSH減少并抑制其活性，影響GPX4的作用，誘發(fā)鐵死亡。自噬、壞死、凋亡這些經(jīng)典的細(xì)胞死亡方式的抑制劑如zVAD-fmk、necrostatin-1、氯喹等都對(duì)鐵死亡無(wú)效，而鐵螯合劑DFO對(duì)細(xì)胞內(nèi)鐵的消耗或ROS抑制劑ferrostatin-1抑制ROS的產(chǎn)生可以抑制鐵死亡[19]。因此，抑制鐵離子過(guò)度釋放、維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原的平衡，減少ROS的產(chǎn)生可以抑制鐵死亡[4]。根據(jù)多篇文獻(xiàn)報(bào)道，除了上述物質(zhì)，鐵死亡的誘導(dǎo)劑還有RSL3、FINO2、FIN56，抑制劑還有HSPB1、liproxstatin-1、FSP1等[2,20,21]。更多與鐵死亡相關(guān)的物質(zhì)還有待探究。Nrf2的過(guò)度激huo引起血紅素加氧酶-1的過(guò)度活化，繼而引起鐵死亡。組織鐵死亡價(jià)格比較
鐵死亡時(shí)細(xì)胞電鏡下觀察到胞內(nèi)線(xiàn)粒體變小、雙層膜密度增高。云南組織樣本鐵死亡檢測(cè)服務(wù)
systemxc?由SLC7A11和SLC3A2兩個(gè)亞基組成。SLC7A11的表達(dá)和活性進(jìn)一步受到NFE2L2的正向調(diào)節(jié)，而受到抑ai基因TP53、BAP1和BECN1的負(fù)調(diào)節(jié)。這種雙重調(diào)節(jié)構(gòu)成了一種微調(diào)機(jī)制來(lái)控制鐵死亡過(guò)程中谷胱甘肽的水平。谷胱甘肽的其他來(lái)源可能包括反式硫化途徑，該途徑受氨?；╝minoacyl）-tRNA合成酶家族的負(fù)調(diào)控，如CARS1。CARS1的幾個(gè)多態(tài)性SNP(rs384490、rs729662、rs2071101和rs7394702)與胃ai風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。GPX4以谷胱甘肽為底物，將膜脂過(guò)氧化氫還原為無(wú)毒的脂醇。用半胱氨酸殘基取代GPX4中的硒代半胱氨酸后（U46C）提高了其抗鐵死亡的活性。用藥物抑制systemxc?（用erastin、柳氮磺胺吡啶或索拉非尼）或GPX4（用RSL3、ML162、ML210、FIN56或FINO2）可引起鐵死亡。云南組織樣本鐵死亡檢測(cè)服務(wù)