與細(xì)胞凋亡相比，細(xì)胞焦亡是由炎癥性caspase（Caspase-1, 4, 5, 11）誘導(dǎo)的一類壞死性和炎癥性的細(xì)胞程序性死亡。相比于細(xì)胞凋亡，細(xì)胞焦亡發(fā)生的更快，并會(huì)伴隨著大量促炎癥因子的釋放。由于細(xì)胞焦亡需要炎癥性caspase的參與，其與另一種壞死性和炎癥性的細(xì)胞程序性死亡方式—壞死性凋亡不一樣，壞死性凋亡發(fā)生不需要caspase的參與。Nature：化療藥物通過Caspase-3切割GSDME誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡2017年5月1日，Nature發(fā)表了邵峰的一項(xiàng)重要研究成果，報(bào)道發(fā)現(xiàn)化療藥物誘導(dǎo)Caspase-3切割GSDME，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡向細(xì)胞焦亡的轉(zhuǎn)變。被Caspase-3切割后的GSDME的N端多肽也可以形成孔道，導(dǎo)致炎癥性細(xì)胞因子的釋放。GSDME在正常組織中有一定的表達(dá)水平，但經(jīng)常在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)沉默。GSDME敲除小鼠對(duì)一些化療藥物（如順鉑）誘發(fā)的組織損傷具有一定的抵抗能力。本文的工作發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡的執(zhí)行者Caspase-3切割GSDMD同家族的另一成員GSDME，可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡-細(xì)胞焦亡的轉(zhuǎn)變。細(xì)胞焦亡有經(jīng)典通路與非經(jīng)典通路之分。廣東整體實(shí)驗(yàn)細(xì)胞焦亡實(shí)驗(yàn)咨詢問價(jià)
相比于細(xì)胞凋亡，細(xì)胞焦亡發(fā)生的更快，并會(huì)伴隨著大量促炎癥因子的釋放。由于細(xì)胞焦亡需要炎癥性caspase的參與，其與另一種壞死性和炎癥性的細(xì)胞程序性死亡方式—壞死性凋亡不一樣，壞死性凋亡發(fā)生不需要caspase的參與。細(xì)胞焦亡發(fā)生時(shí)，細(xì)胞會(huì)發(fā)生腫脹，在細(xì)胞破裂之前，細(xì)胞上形成凸出物，之后細(xì)胞膜上形成孔隙，使細(xì)胞膜失去完整性，釋放內(nèi)容物，引起炎癥反應(yīng)，此時(shí)，細(xì)胞核位于細(xì)胞中yang，隨著形態(tài)學(xué)的改變，細(xì)胞核固縮，DNA斷裂。細(xì)胞焦亡過程，具有caspase-1依賴性。在外界條件的刺激下，caspase-1前體可以與模式識(shí)別受體NLRP1、NLRP3等通過接頭蛋白ASC變?yōu)橐粋€(gè)高分子復(fù)合物，即炎癥小體，也稱依賴caspase-1的炎癥小體。細(xì)胞在caspase-1激huo同時(shí)會(huì)釋放出炎性因子白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）和IL-18，進(jìn)而吸引更多的炎性細(xì)胞，加重炎癥反應(yīng)。焦亡發(fā)生時(shí)形成孔隙，它允許細(xì)胞質(zhì)的內(nèi)容物，如乳酸脫氫酶（lactatedehydrogenase,LDH）和炎性細(xì)胞因子釋放，熒光標(biāo)記的膜聯(lián)蛋白V、7-氨基放線菌D或碘化丙啶進(jìn)入細(xì)胞。廣東整體實(shí)驗(yàn)細(xì)胞焦亡實(shí)驗(yàn)咨詢問價(jià)不完全是因?yàn)樵撨^程沒有焦亡關(guān)鍵因子IL-1β的釋放，取而代之的是IL-1α的分泌。
2015年11月27日，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院韓家淮教授課題組在《CellResearch》雜志在線發(fā)表題為“GasderminDisanexecutorofpyroptosisandrequiredforinterleukin-1βsecretion”的文章。該文章的***作者為博士研究生何琬婷，韓家淮教授和博士后鐘傳奇為文章的共同通訊作者。韓家淮教授課題組運(yùn)用定量質(zhì)譜技術(shù)分析NLRP3免疫共沉淀復(fù)合體，鑒定出了炎癥小體另一關(guān)鍵組成蛋白GasderminD(GSDMD)。GSDMD是半胱天冬酶-1的底物，剪切后的GSDMD氨基端肽段是細(xì)胞焦亡和炎癥因子分泌所必需的。gsdmd基因敲除可以有效阻止細(xì)胞焦亡和白介素-1β的分泌，細(xì)胞轉(zhuǎn)而發(fā)生凋亡。該研究成果提供給我們有關(guān)細(xì)胞焦亡分子機(jī)制的新認(rèn)識(shí)，并揭示了細(xì)胞焦亡與細(xì)胞凋亡之間意想不到的轉(zhuǎn)換關(guān)系。這一研究也給人們zhiliao某些自身免疫疾病和炎癥疾病提供理論依據(jù)。
邵峰院士的團(tuán)隊(duì)又在細(xì)胞焦亡研究領(lǐng)域取得了新的突破，揭示了另一種Gasdermin家族蛋白GSDME引起細(xì)胞焦亡的機(jī)制。這一發(fā)表在《自然》雜志上的發(fā)現(xiàn)對(duì)ai癥zhiliao（尤其是化療）的研究和開發(fā)具有重要指導(dǎo)意義。不同于GSDMD，GSDME*能被caspase-3所切割，釋放出可導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔的N端片段。Caspase-3則可被腫瘤壞死因子-α（TNFα）或化療藥物所激huo，引起細(xì)胞凋亡；如果此時(shí)細(xì)胞中也存在GSDME蛋白，則會(huì)使細(xì)胞從凋亡迅速轉(zhuǎn)入焦亡的進(jìn)程，或者直接走向細(xì)胞焦亡。在人體的許多正常細(xì)胞中，都會(huì)有GSDME蛋白表達(dá)。如果對(duì)這些表達(dá)GSDME的正常細(xì)胞施以化療藥物，均會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞焦亡，而caspase的抑制劑zVAD或者GSDME的敲除和敲低則會(huì)阻斷焦亡的進(jìn)程。當(dāng)GSDME敲除的健康小鼠接受化療藥物后，其經(jīng)歷的有害副作用（包括組織損傷和體重減輕等）相比野生型小鼠則會(huì)明顯減輕。由于細(xì)胞焦亡需要炎癥性caspase的參與，其與壞死性凋亡不一樣。
細(xì)胞焦亡是機(jī)體重要天然免疫反應(yīng)，在拮抗感ran和內(nèi)源危險(xiǎn)信號(hào)中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞焦亡廣fan參與感ran性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病和動(dòng)脈粥樣ying化性疾病等的發(fā)生fa展，對(duì)細(xì)胞焦亡的深入研究有助于認(rèn)識(shí)其在相關(guān)疾病發(fā)生fa展和轉(zhuǎn)歸中的作用，為臨床防治提供新思路。近幾年，細(xì)胞焦亡的研究熱度迅猛上升，已成功吸引科學(xué)家們的眼球，一躍成為熱門研究領(lǐng)域。細(xì)胞焦亡（pyroptosis）、細(xì)胞凋亡（apoptosis）、細(xì)胞自噬（autophagy）、細(xì)胞壞死性凋亡(necroptosis)都是程序性死亡（ProgrammedCellDeath,PCD）的表現(xiàn)形式，程序性細(xì)胞死亡是指細(xì)胞接受某種信號(hào)或受到某些因素刺激后，為了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而發(fā)生的一種主動(dòng)性消亡過程。細(xì)胞凋亡由凋亡性caspase（Caspase-2,3,6,7,8,9或人類caspase-10）介導(dǎo)。與細(xì)胞凋亡相比，細(xì)胞焦亡是由炎癥性caspase（Caspase-1,4,5,11）誘導(dǎo)的一類壞死性和炎癥性的細(xì)胞程序性死亡。相比于細(xì)胞凋亡，細(xì)胞焦亡發(fā)生的更快，并會(huì)伴隨著大量促炎癥因子的釋放。由于細(xì)胞焦亡需要炎癥性caspase的參與，其與另一種壞死性和炎癥性的細(xì)胞程序性死亡方式—壞死性凋亡不一樣，壞死性凋亡發(fā)生不需要caspase的參與。細(xì)胞焦亡在拮抗感ran和內(nèi)源危險(xiǎn)信號(hào)中發(fā)揮重要作用。廣東整體實(shí)驗(yàn)細(xì)胞焦亡實(shí)驗(yàn)咨詢問價(jià)
在缺少Caspase-1/11的巨噬細(xì)胞中，NLRP3能夠活化Caspase-3/8，進(jìn)而切割gasdermin E，引發(fā)一種不完全焦亡。廣東整體實(shí)驗(yàn)細(xì)胞焦亡實(shí)驗(yàn)咨詢問價(jià)
在caspase-3缺失的細(xì)胞中，細(xì)胞可通過caspase-7的激huo進(jìn)入細(xì)胞凋亡，而不是細(xì)胞焦亡。接下來研究人員進(jìn)一步探究了在中流的化療藥物引起的細(xì)胞死亡中，GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡是否發(fā)揮了作用。人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞和人惡性黑色素瘤MeWo細(xì)胞具有GSDME較高水平的表達(dá)，在Topotecan，Etoposide，Cisplatin等化療藥物作用下，細(xì)胞發(fā)生明顯的細(xì)胞焦亡而不是細(xì)胞凋亡，說明GSDME作為抑ai基因有望成為臨床zhiliao的新方向。然而在大部分腫瘤細(xì)胞中，由于啟動(dòng)子區(qū)的DNA甲基化，GSDME的表達(dá)往往是沉默的。研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)于GSDME表達(dá)較低的細(xì)胞，DNA甲基化酶抑制劑decitabine能顯著提高GSDME的表達(dá)，將decitabine和化療藥物（阿霉素等）聯(lián)合用藥，對(duì)腫瘤細(xì)胞有明顯的殺傷效果。除了探究GSDME在中流化療中的作用，研究人員發(fā)現(xiàn)與在腫瘤細(xì)胞中沉默表達(dá)相反，GSDME在正常組織中均有表達(dá)，那么GSDME是否是化療藥物殺傷正常組織細(xì)胞的幫兇呢？研究發(fā)現(xiàn)，敲除GSDME的小鼠在接受化療藥物后，可以免受多種器guan的損傷，比如小腸絨毛并且野生型小鼠在接受化療藥物后體重降低15%，而敲除GSDME的小鼠體重變化不明顯，這說明GSDME在化療藥物的毒副作用中發(fā)揮重要作用。廣東整體實(shí)驗(yàn)細(xì)胞焦亡實(shí)驗(yàn)咨詢問價(jià)