如何鑒定對促鐵死亡zhiliao有反應的生物標志物？通過分析血液、尿液、糞便和/或中流組織的樣本，確定與反應性相關的生物標記物，可以幫助指導制定個性化的zhiliao計劃。BODIPY581/591C11是一種熒光指示劑，用于監(jiān)測活細胞中的脂質(zhì)氧化，而硫代巴比妥酸反應性物質(zhì)（thiobarbituricacidreactivesubstances）可用于測量細胞、組織和體液中的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。此外，某些基因和蛋白，如PTGS2，CHAC1，ACSL4和TFRC，已經(jīng)在臨床前模型中被表征為鐵死亡標志物，盡管它們的臨床意義尚不清楚。除了中流的組織病理學染色外，血液中的鐵、脂質(zhì)、代謝物和免疫介質(zhì)也有可能被（單獨或聯(lián)合）鑒定為zhiliao反應和促鐵死亡藥物毒性的預測性生物標志物。使用現(xiàn)有技術，如液體活檢、高維細胞計數(shù)（cytometry）、單細胞組學、代謝組學和高分辨率成像，來監(jiān)測中流的異質(zhì)性（包括用核磁共振測量局部鐵的豐度），可能會指導促鐵死亡療法的使用。顯然，這些努力將需要艱苦和密切的多學科合作，才能應用于臨床實踐。SLC7A11過度表達抑制活性氧誘導的鐵死亡，同時削弱p53 3KR介導的對中流生長的抑制作用。山西細胞鐵死亡價格比較
上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是上皮細胞失去與上皮表型相關的極性和細胞間黏附特性，逐漸獲得與間質(zhì)表型相關的遷移和侵襲能力的過程。EMT被認為可以產(chǎn)生中流干細胞，導致轉(zhuǎn)移擴散，并在臨床zhiliao過程中產(chǎn)生耐藥性。轉(zhuǎn)錄因子SNAI1、TWIST1和ZEB1可刺激EMT介導的中流轉(zhuǎn)移和耐藥，這些轉(zhuǎn)錄因子都是潛在的中流zhiliao靶點。除了限制大多數(shù)抗aizhiliao的效果外，EMT信號還可以促進鐵死亡（圖3）。在人類ai細胞系和類qiguan中，高度間充質(zhì)樣細胞狀態(tài)與鐵死亡的選擇易感性有關。ZEB1的高基線轉(zhuǎn)錄水平與細胞對鐵死亡的敏感性相關，部分原因是ZEB1誘導肝臟脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子PPARγ上調(diào)。蛋白質(zhì)LYRIC（又稱metadherin）是EMT的正性調(diào)節(jié)因子，通過抑制GPX4和SLC3A2的表達來促進鐵死亡。CD44依賴的鐵內(nèi)吞作用的增加促進鐵依賴的去甲基化酶活性，從而促進EMT信號相關基因的表達，從而使乳腺ai細胞對鐵死亡敏感。來自這些臨床前研究的數(shù)據(jù)表明，EMT可能使患者對以鐵死亡為基礎的zhiliao更加敏感。廣西細胞鐵死亡參考價格常見的PDdusu在動物模型中引起神經(jīng)退行性變的機制可能是鐵死亡。
索拉非尼是被批準用于zhiliao不能切除的肝ai、晚期腎ai和分化型甲狀腺ai的多酪氨酸激酶抑制劑。在幾項惡性中流的臨床試驗中，索拉非尼也被作為單一療法或與常規(guī)細胞毒療法聯(lián)合應用進行評估（表1）。索拉非尼可抑制多種細胞內(nèi)激酶（RAF、野生型和突變型BRAF）和細胞表面激酶（KIT、FLT3、RET、VEGFR1-3和PDGFRb）。一些研究表明，索拉非尼可通過靶向這些激酶在培養(yǎng)的前列腺ai細胞或肝ai細胞中誘導凋亡和自噬。然而，另一些肝、腎、肺或胰腺ai細胞的研究表明，索拉非尼的抗ai活性主要依賴于通過抑制systemxc?的活性來誘導鐵死亡，而不一定依賴于抑制其激酶靶標。此外，一些臨床前和臨床研究表明，NFE2L2/MT1G的靶基因是索拉非尼耐藥的biomarker和contributor。MT1G的敲除可通過誘導人肝ai細胞發(fā)生鐵死亡以恢復對索拉非尼的抗ai活性。這些信息可能有助于制定克服中流產(chǎn)生對索拉非尼耐藥的策略。相反，高水平的ACSL4（鐵死亡的促進劑）在體外與肝ai細胞對索拉非尼的敏感性呈正相關，提示抗糖尿病藥物羅格列酮（ACSL4抑制劑）可能干擾索拉非尼的抗ai活性。然而，在臨床環(huán)境中，鐵死亡和/或細胞凋亡對索拉非尼抗ai活性的貢獻程度仍不清楚。
systemxc?由SLC7A11和SLC3A2兩個亞基組成。SLC7A11的表達和活性進一步受到NFE2L2的正向調(diào)節(jié)，而受到抑ai基因TP53、BAP1和BECN1的負調(diào)節(jié)。這種雙重調(diào)節(jié)構(gòu)成了一種微調(diào)機制來控制鐵死亡過程中谷胱甘肽的水平。谷胱甘肽的其他來源可能包括反式硫化途徑，該途徑受氨?；╝minoacyl）-tRNA合成酶家族的負調(diào)控，如CARS1。CARS1的幾個多態(tài)性SNP(rs384490、rs729662、rs2071101和rs7394702)與胃ai風險增加相關。GPX4以谷胱甘肽為底物，將膜脂過氧化氫還原為無毒的脂醇。用半胱氨酸殘基取代GPX4中的硒代半胱氨酸后（U46C）提高了其抗鐵死亡的活性。用藥物抑制systemxc?（用erastin、柳氮磺胺吡啶或索拉非尼）或GPX4（用RSL3、ML162、ML210、FIN56或FINO2）可引起鐵死亡。鐵死亡免疫學特征為損傷相關分子模式（DAMPs）釋放前炎癥介質(zhì)（如高遷移率族蛋白B1等）。
鐵死亡（Ferroptosis）是2012年由Brent R. Stockwell提出的[1]，研究發(fā)現(xiàn)Erastin可以特異性誘導Ras突變細胞死亡，但是沒有典型的細胞凋亡特征，鐵螯合劑可以抑制這一過程，并且另一種化合物RSL3也有類似的細胞死亡表型[2, 3]。與經(jīng)典的細胞凋亡不同，鐵死亡過程中沒有細胞皺縮，染色質(zhì)凝集等現(xiàn)象，但會出現(xiàn)線粒體皺縮，脂質(zhì)過氧化增加。傳統(tǒng)的細胞凋亡，細胞自噬，細胞焦亡的抑制劑不能抑制鐵死亡過程，但鐵離子螯合劑可以抑制這一過程，說明鐵死亡是鐵離子依賴的過程?；钚匝跛剑杭毎麅?nèi)活性氧和脂質(zhì)活性氧通過流式細胞術使用DCFH-DA（表達上調(diào)）或C11-BODIPY?熒光探針檢測。甘肅動物組織樣本鐵死亡
通過流式細胞儀收集TMRE陽性細胞的比例，檢測鐵死亡。山西細胞鐵死亡價格比較
GPX4過表達和敲除可調(diào)節(jié)12種鐵死亡誘導劑的致死性，但不能調(diào)節(jié)11種具有其他致死機制的化合物的致死性。此外，在異種移植小鼠中流模型中，兩種代表性的鐵死亡誘導劑阻止中流生長。177個ai細胞系的敏感性分析顯示，彌漫性大B細胞淋巴瘤和腎細胞ai對GPX4調(diào)節(jié)的鐵死亡特別敏感。因此，GPX4是鐵死亡途徑導致ai細胞死亡的重要調(diào)節(jié)因子。確定GPX4是鐵死亡的中樞調(diào)節(jié)因子，并且可以在小鼠中流異種移植物中誘導鐵死亡，提供了鐵死亡誘導化合物的可能zhiliao應用。 山西細胞鐵死亡價格比較