湖南動(dòng)物組織樣本鐵死亡項(xiàng)目

RAS家族的ai基因（HRAS、NRAS和KRAS）是所有人類aizheng中常見(jiàn)的突變。在發(fā)現(xiàn)Sotorasib之前，這些蛋白質(zhì)一直被認(rèn)為是“不可被用藥的”（undruggable）。Sotorasib是一種KRAS-G12C突變蛋白的直接抑制劑，在非小細(xì)胞肺ai患者中具有良好的活性，盡管對(duì)這種化合物的獲得性耐藥也很常見(jiàn)。另一種KRAS-G12C選擇性抑制劑——Adagrasib在KRAS-G12C陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺ai和其他實(shí)體中流患者中也表現(xiàn)出令人鼓舞的zhiliao活性。其他針對(duì)RAS信號(hào)的間接策略依賴于在尋找RAS依賴的生長(zhǎng)抑制劑或特定的細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的小分子。鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和RSL3已表現(xiàn)出對(duì)工程性（engineered）RAS突變的腫瘤細(xì)胞具有選擇性致死活性。對(duì)RAS或其下游信號(hào)分子（BRAF、MEK和ERK）的遺傳或藥物抑制逆轉(zhuǎn)了erastin和RSL3的抗ai活性，可能是因?yàn)橥蛔兊腞AS信號(hào)通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因（如TFRC、FTH1和FTL19）的表達(dá)而豐富了細(xì)胞的鐵存儲(chǔ)（ironpool）。鐵死亡：當(dāng)細(xì)胞抗氧化能力減弱，脂質(zhì)活性氧堆積，使細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。湖南動(dòng)物組織樣本鐵死亡項(xiàng)目

NFE2L2是氧化應(yīng)激信號(hào)的主要調(diào)節(jié)者，在中流進(jìn)展中具有雙重作用：缺乏NFE2L2活性可以促進(jìn)早期的中流發(fā)生，而高基礎(chǔ)性的（highconstitutive）NFE2L2活性可以引發(fā)中流進(jìn)展和對(duì)zhiliao的抵抗。NFE2L2在ai細(xì)胞中的表達(dá)不僅受KEAP1介導(dǎo)的蛋白降解調(diào)控，還受KRAS-BRAF-MYC等ai基因信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。臨床前研究表明，NFE2L2信號(hào)通路是抵抗鐵死亡的重要防御機(jī)制，并與肝ai細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性有關(guān)。Sequestosome1是一種多功能支架蛋白，它可結(jié)合KEAP1，并阻止其在ai細(xì)胞鐵死亡期間結(jié)合新合成的NFE2L2。河南鐵死亡鐵死亡時(shí)抑制ystem Xc-和增加還原型酰腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，釋放花生四烯酸等介質(zhì)。

如何鑒定對(duì)促鐵死亡zhiliao有反應(yīng)的生物標(biāo)志物？通過(guò)分析血液、尿液、糞便和/或中流組織的樣本，確定與反應(yīng)性相關(guān)的生物標(biāo)記物，可以幫助指導(dǎo)制定個(gè)性化的zhiliao計(jì)劃。BODIPY581/591C11是一種熒光指示劑，用于監(jiān)測(cè)活細(xì)胞中的脂質(zhì)氧化，而硫代巴比妥酸反應(yīng)性物質(zhì)（thiobarbituricacidreactivesubstances）可用于測(cè)量細(xì)胞、組織和體液中的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物。此外，某些基因和蛋白，如PTGS2，CHAC1，ACSL4和TFRC，已經(jīng)在臨床前模型中被表征為鐵死亡標(biāo)志物，盡管它們的臨床意義尚不清楚。除了中流的組織病理學(xué)染色外，血液中的鐵、脂質(zhì)、代謝物和免疫介質(zhì)也有可能被（單獨(dú)或聯(lián)合）鑒定為zhiliao反應(yīng)和促鐵死亡藥物毒性的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。使用現(xiàn)有技術(shù)，如液體活檢、高維細(xì)胞計(jì)數(shù)（cytometry）、單細(xì)胞組學(xué)、代謝組學(xué)和高分辨率成像，來(lái)監(jiān)測(cè)中流的異質(zhì)性（包括用核磁共振測(cè)量局部鐵的豐度），可能會(huì)指導(dǎo)促鐵死亡療法的使用。顯然，這些努力將需要艱苦和密切的多學(xué)科合作，才能應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

KRAS突變的肺腺ai細(xì)胞對(duì)SLC7A11抑制劑誘導(dǎo)的鐵死亡表現(xiàn)出敏感性；此外，發(fā)生EGFR上游突變的非小細(xì)胞肺ai來(lái)源的細(xì)胞也對(duì)鐵死亡敏感。這些臨床前的研究結(jié)果表明了這樣一種觀點(diǎn)，即誘導(dǎo)鐵死亡可能是一種zhiliaoai性RAS中流的合適策略。在臨床前研究中，RASai基因突變體（NRAS-V12、KRAS-V12和HRAS-V12）的異位表達(dá)降低了RMS13橫紋肌肉瘤來(lái)源的細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，表明這些突變可能在特定的環(huán)境中抑制鐵死亡。此外，針對(duì)117個(gè)ai細(xì)胞株對(duì)erastin的反應(yīng)的分析揭示了鐵死亡的RAS依賴和RAS非依賴性機(jī)制。目前正在嘗試破譯導(dǎo)致某些aizheng易發(fā)生鐵死亡的特定基因特征。鐵死亡時(shí)細(xì)胞電鏡下觀察到胞內(nèi)線粒體變小、雙層膜密度增高。

鐵死亡（Ferroptosis）是2012年由Brent R. Stockwell提出的[1]，研究發(fā)現(xiàn)Erastin可以特異性誘導(dǎo)Ras突變細(xì)胞死亡，但是沒(méi)有典型的細(xì)胞凋亡特征，鐵螯合劑可以抑制這一過(guò)程，并且另一種化合物RSL3也有類似的細(xì)胞死亡表型[2, 3]。與經(jīng)典的細(xì)胞凋亡不同，鐵死亡過(guò)程中沒(méi)有細(xì)胞皺縮，染色質(zhì)凝集等現(xiàn)象，但會(huì)出現(xiàn)線粒體皺縮，脂質(zhì)過(guò)氧化增加。傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡，細(xì)胞自噬，細(xì)胞焦亡的抑制劑不能抑制鐵死亡過(guò)程，但鐵離子螯合劑可以抑制這一過(guò)程，說(shuō)明鐵死亡是鐵離子依賴的過(guò)程。鐵死亡研究常用試劑：FIN56可耗盡GPX4和CoQ10。內(nèi)蒙古血樣鐵死亡大概費(fèi)用

由p53介導(dǎo)的鐵死亡是常見(jiàn)鐵死亡機(jī)制中的一種。湖南動(dòng)物組織樣本鐵死亡項(xiàng)目

傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡，細(xì)胞自噬，細(xì)胞焦亡的抑制劑不能抑制鐵死亡過(guò)程，但鐵離子螯合劑可以抑制這一過(guò)程，說(shuō)明鐵死亡是鐵離子依賴的過(guò)程。

p53介導(dǎo)鐵死亡：p53是一種抑ai基因，通過(guò)下調(diào)systemXC-組分SLC7A11的表達(dá)抑制細(xì)胞對(duì)胱氨酸的攝取，導(dǎo)致谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性降低，削減細(xì)胞抗氧化能力，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，在人腫瘤細(xì)胞中SLC7A11過(guò)度表達(dá)，這種過(guò)表達(dá)能夠抑制活性氧誘導(dǎo)的“鐵死亡”，同時(shí)削弱p533KR介導(dǎo)的對(duì)中流生長(zhǎng)的抑制作用。 湖南動(dòng)物組織樣本鐵死亡項(xiàng)目