細(xì)胞經(jīng)基因修飾后會(huì)改變其生物學(xué)特性，同時(shí)也會(huì)帶來(lái)新的安全性風(fēng)險(xiǎn)，如基因編輯脫靶風(fēng)險(xiǎn)、載體插入突變風(fēng)險(xiǎn)、載體重組風(fēng)險(xiǎn)、表達(dá)的轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物的風(fēng)險(xiǎn)等。在制定非臨床研究計(jì)劃時(shí)，除參考《細(xì)胞zhilliao產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）中的對(duì)細(xì)胞zhilliao產(chǎn)品...

使用核酸載體進(jìn)行基因轉(zhuǎn)導(dǎo)或修飾時(shí)，應(yīng)持續(xù)關(guān)注細(xì)胞產(chǎn)品中載體系統(tǒng)的殘留情況，分析外源在基因組中的插入位置、拷貝數(shù)等，監(jiān)控基因編輯用酶的細(xì)胞內(nèi)持續(xù)表達(dá)時(shí)間等，并在受試者給藥后進(jìn)行長(zhǎng)期安全性監(jiān)測(cè)。當(dāng)基因zhiliao產(chǎn)品在生殖qiguan持續(xù)存在時(shí)，需要進(jìn)一步研究確...

靶細(xì)胞群的轉(zhuǎn)化可能性，這可能與細(xì)胞的分化狀態(tài)、增殖潛力、體外培養(yǎng)條件和體內(nèi)植入環(huán)境等有關(guān)?；谝延锌茖W(xué)經(jīng)驗(yàn)和既往非臨床/臨床研究結(jié)果，如果認(rèn)為基因修飾細(xì)胞所采用的載體系統(tǒng)可將外源基因整合到細(xì)胞基因組中并可在體內(nèi)長(zhǎng)期存續(xù)，需綜合分析以上風(fēng)險(xiǎn)因素，評(píng)估潛在的插入突...

持續(xù)ganran，有復(fù)制能力的病毒或細(xì)菌載體基因zhiliao產(chǎn)品，有可能在免疫能力低下的患者中發(fā)展為持續(xù)ganran，進(jìn)一步增加發(fā)生遲發(fā)但嚴(yán)重ganran的風(fēng)險(xiǎn)。基因編輯活性，基因編輯等新型基因zhiliao產(chǎn)品有獨(dú)特的基因組修飾功能，可誘導(dǎo)人類(lèi)基因組中的位...

當(dāng)產(chǎn)品預(yù)期的活性成分可以明確時(shí)，申請(qǐng)人往往選擇較能代預(yù)期活性的特定細(xì)胞亞群來(lái)描述產(chǎn)品劑量，例如，很多導(dǎo)入外源基因的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品中的載體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)。在這種情況下，申請(qǐng)人還應(yīng)描述載體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)與其它細(xì)胞成分的比例，并分析轉(zhuǎn)導(dǎo)效率對(duì)患者安全性及有效性的...

先導(dǎo)編輯器：CBE和ABE組合使用可以有效地進(jìn)行4種堿基轉(zhuǎn)換（C→T, G→A, A→G, T→C），而無(wú)需產(chǎn)生DSB，然而除了這4種堿基轉(zhuǎn)換，對(duì)另外8種堿基轉(zhuǎn)換（C→A, C→G, G→C, G→T, A→C, A→T, T→A, T→G）以及堿基的插入和缺...

CIRCLE-Seq，將gDNA打斷并環(huán)化，環(huán)化的DNA與CRISPR/RNP孵育，NGS測(cè)序檢測(cè)線性化的DNapian段，確定脫靶位點(diǎn)。PCR富集后測(cè)序，成本相對(duì)較低，能檢測(cè)低頻脫靶突變。安必奇sgRNA脫靶效應(yīng)評(píng)估，安必奇生物提供sgRNA脫靶效應(yīng)評(píng)估服務(wù)...

遲發(fā)性不良反應(yīng)相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素在評(píng)估基因zhiliao產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)考慮基因zhiliao產(chǎn)品的特性，同時(shí)參考該產(chǎn)品的非臨床和臨床數(shù)據(jù)以及類(lèi)似產(chǎn)品的已知數(shù)據(jù)?；騴hiliao產(chǎn)品的非臨床研究旨在為臨床研究提供支持性信息和關(guān)鍵安全性特征參數(shù)，如機(jī)...

免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的劑量描述，很多免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的細(xì)胞組成并非均一，往往包含多種類(lèi)型的細(xì)胞，起主要zhiliao作用的可能是其中一種細(xì)胞類(lèi)型，但不良反應(yīng)可能受同一產(chǎn)品中其它類(lèi)型細(xì)胞的影響。在描述免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的劑量時(shí)，需要考慮產(chǎn)...

在細(xì)菌細(xì)胞中，某種特定基因的數(shù)目。一般檢測(cè)方法有若是測(cè)序結(jié)果，可選用censor軟件檢測(cè)相關(guān)拷貝數(shù)。Southernblot是一種常用的DNA定量的分子生物學(xué)方法。其原理是將待測(cè)的DNA樣品固定在固相載體（硝酸纖維膜或尼龍膜）上，與標(biāo)記的核酸探針進(jìn)行雜交，在與...

新型CAR/TCR T細(xì)胞臨床產(chǎn)品中載體拷貝數(shù)的定量—數(shù)字PCR法。基因工程T細(xì)胞已經(jīng)成為zhiliaoB細(xì)胞惡性的重要方法。CAR-T細(xì)胞的常見(jiàn)應(yīng)用是zhiliao過(guò)表達(dá)細(xì)胞外標(biāo)記物的B細(xì)胞惡性?；蚬こ蘐細(xì)胞已經(jīng)成為zhiliaoB細(xì)胞惡性的重要方法。CA...

申請(qǐng)人可以基于總體臨床研究規(guī)劃考慮早期探索性研究的設(shè)計(jì)，在早期研究中納入有助于未來(lái)產(chǎn)品研發(fā)的設(shè)計(jì)要素，例如，在I期臨床試驗(yàn)中設(shè)置有效性或體內(nèi)藥效學(xué)觀察指標(biāo)，以收集有效性的初步證據(jù)。申請(qǐng)人有時(shí)會(huì)考慮將早期研究設(shè)計(jì)為I期和II期合并進(jìn)行的I/II期試驗(yàn)，在劑量遞增...

耐受劑量（maximumtolerancedose,MTD）通常通過(guò)劑量遞增設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)。細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品可接受的毒性或不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，會(huì)基于疾病的嚴(yán)重性和獲益風(fēng)險(xiǎn)預(yù)期進(jìn)行判斷，申請(qǐng)人應(yīng)在研究方案中明確探索方法。對(duì)于免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品，可以通過(guò)劑...

基因zhiliao的前景是巨大的。有超過(guò) 7,000 種遺傳病有可能通過(guò)基因療法zhiyu。制藥和生物技術(shù)公司清楚地認(rèn)識(shí)到 CGT 的潛力，全球TOP 20（按收入計(jì)）的生物制藥公司中有 16 家將 CGT 業(yè)務(wù)添加到其產(chǎn)品組合中。然而，雖然期望、興趣和投資熱...

對(duì)基于慢病毒/逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因zhiliao產(chǎn)品，如出現(xiàn)與可復(fù)制xingbing毒可能相關(guān)的不良事件，還應(yīng)開(kāi)展可復(fù)制xingbing毒（replicablecompetentlentivirus/retrovirus，RCL/RCR）的檢測(cè)。關(guān)于基因編輯產(chǎn)...

當(dāng)基因zhiliao產(chǎn)品在生殖qiguan持續(xù)存在時(shí)，需要進(jìn)一步研究確定其在生殖細(xì)胞（例如卵母細(xì)胞、精子）的暴露水平。根據(jù)載體類(lèi)型、復(fù)制能力、基因組整合特性、劑量水平、給藥途徑等因素，分析評(píng)估基因zhiliao產(chǎn)品生殖系整合風(fēng)險(xiǎn)。遺傳毒性，基因zhiliao產(chǎn)...

脫靶來(lái)自于這些技術(shù)所攜帶的功能基團(tuán)，如堿基編輯的脫氨酶和先導(dǎo)編輯的逆轉(zhuǎn)錄酶，不依賴(lài)sgRNA結(jié)合基因組DNA的情況下產(chǎn)生的脫靶。為檢測(cè)第二類(lèi)脫靶現(xiàn)象，研究者需要針對(duì)每種技術(shù)設(shè)計(jì)專(zhuān)門(mén)的檢測(cè)方法。1) R-loop seq在堿基編輯開(kāi)發(fā)早期，雖然靶位點(diǎn)的編輯效率很...

藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）研究。免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與傳統(tǒng)的小分子或生物大分子藥物有明顯差異，可能無(wú)法進(jìn)行吸收、分布、代謝和排泄（ADME）等傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估。由于檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展，申請(qǐng)人應(yīng)利用科學(xué)合理的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估方法，監(jiān)...

國(guó)內(nèi)外基因zhiliao產(chǎn)品開(kāi)展的非臨床研究、長(zhǎng)期隨訪獲得的臨床經(jīng)驗(yàn)以及基因組整合位點(diǎn)分析方法的明顯改進(jìn)，都有助于更好地理解整合性基因zhiliao載體相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。通常認(rèn)為，很多能夠介導(dǎo)外源基因轉(zhuǎn)入細(xì)胞核的載體（如逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、轉(zhuǎn)座子元件和基因編輯產(chǎn)品等）有基...

先導(dǎo)編輯器：CBE和ABE組合使用可以有效地進(jìn)行4種堿基轉(zhuǎn)換（C→T, G→A, A→G, T→C），而無(wú)需產(chǎn)生DSB，然而除了這4種堿基轉(zhuǎn)換，對(duì)另外8種堿基轉(zhuǎn)換（C→A, C→G, G→C, G→T, A→C, A→T, T→A, T→G）以及堿基的插入和缺...

這種分散的樣本管理方法可能導(dǎo)致樣本存儲(chǔ)成本飆升、質(zhì)量問(wèn)題、庫(kù)存文件挑戰(zhàn)和監(jiān)管鏈記錄不佳等問(wèn)題。臨床試驗(yàn)主辦方需要協(xié)調(diào)將研究試驗(yàn)藥品運(yùn)送到臨床地點(diǎn)，以及在受試者接受zhiliao后收集樣本的工作。這些過(guò)程相互交織，擁有一個(gè)可以監(jiān)督整個(gè)臨床階段及以后的活動(dòng)的專(zhuān)業(yè)合...

2018年CTL019的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，一名B-ALL病人在接受CAR-CD19zhiliao28天后即達(dá)到CR，卻在6個(gè)月后復(fù)發(fā)，PCR檢測(cè)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何的RCL，結(jié)合持續(xù)性慢病毒插入位點(diǎn)的克隆豐度分析，研究者較終發(fā)現(xiàn)一個(gè)攜帶CAR插入位點(diǎn)的CAR-B細(xì)胞克隆...

應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：在接受基因zhiliao產(chǎn)品的較初5年內(nèi)，兩次檢測(cè)間的采樣間隔建議不超過(guò)6個(gè)月。此后每年至少檢測(cè)一次，直至檢測(cè)數(shù)據(jù)表明不再存在任何安全性風(fēng)險(xiǎn)。檢測(cè)方法的敏感度、特異性和可重復(fù)性應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)年?yáng)性和陰性對(duì)照；當(dāng)體內(nèi)靶細(xì)胞或替代細(xì)胞中載體...

基因編輯產(chǎn)品除了適用基因zhiliao產(chǎn)品的一般考慮以及整合性載體的特殊考慮外，長(zhǎng)期隨訪中還應(yīng)額外關(guān)注脫靶風(fēng)險(xiǎn)，量化評(píng)估脫靶活性和在靶活性之間的相關(guān)性，或利用在靶活性來(lái)預(yù)測(cè)脫靶活性的水平。在開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)同時(shí)關(guān)注基因轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、脫靶效率、插入突變情況、目的基因在靶...

細(xì)胞經(jīng)基因修飾后會(huì)改變其生物學(xué)特性，同時(shí)也會(huì)帶來(lái)新的安全性風(fēng)險(xiǎn)，如基因編輯脫靶風(fēng)險(xiǎn)、載體插入突變風(fēng)險(xiǎn)、載體重組風(fēng)險(xiǎn)、表達(dá)的轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物的風(fēng)險(xiǎn)等。細(xì)胞經(jīng)基因修飾后會(huì)改變其生物學(xué)特性，同時(shí)也會(huì)帶來(lái)新的安全性風(fēng)險(xiǎn)，如基因編輯脫靶風(fēng)險(xiǎn)、載體插入突變風(fēng)險(xiǎn)、載體重組風(fēng)險(xiǎn)、表...

對(duì)確證性臨床試驗(yàn)的療效和安全性要求:“繼續(xù)監(jiān)測(cè)安全性風(fēng)險(xiǎn)，分析重要的已知和潛在的風(fēng)險(xiǎn)信息，包括遲發(fā)性不良事件(如致瘤性)的發(fā)生率、 嚴(yán)重性和危險(xiǎn)因素等，并有必要采取措施使風(fēng)險(xiǎn)較小化。" 2021年2月發(fā)布的《基因修飾細(xì)胞zhiliao 產(chǎn)品非臨床研究與評(píng)價(jià)技術(shù)...

國(guó)內(nèi)外基因zhiliao產(chǎn)品開(kāi)展的非臨床研究、長(zhǎng)期隨訪獲得的臨床經(jīng)驗(yàn)以及基因組整合位點(diǎn)分析方法的明顯改進(jìn)，都有助于更好地理解整合性基因zhiliao載體相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。通常認(rèn)為，很多能夠介導(dǎo)外源基因轉(zhuǎn)入細(xì)胞核的載體（如逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、轉(zhuǎn)座子元件和基因編輯產(chǎn)品等）有基...

安全性說(shuō)明包括藥物重要的已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)，重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)和重要的缺失信息。CAR-T細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品安全性風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)在產(chǎn)品整個(gè)研發(fā)過(guò)程中持續(xù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，以預(yù)防和降低風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)CAR-T細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品特點(diǎn)、作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制，其安全性風(fēng)險(xiǎn)可能包括：T...

靶細(xì)胞群的轉(zhuǎn)化可能性，這可能與細(xì)胞的分化狀態(tài)、增殖潛力、體外培養(yǎng)條件和體內(nèi)植入環(huán)境等有關(guān)?；谝延锌茖W(xué)經(jīng)驗(yàn)和既往非臨床/臨床研究結(jié)果，如果認(rèn)為基因修飾細(xì)胞所采用的載體系統(tǒng)可將外源基因整合到細(xì)胞基因組中并可在體內(nèi)長(zhǎng)期存續(xù)，需綜合分析以上風(fēng)險(xiǎn)因素，評(píng)估潛在的插入突...

對(duì)于TCR修飾的T細(xì)胞，還應(yīng)關(guān)注引入TCR鏈和內(nèi)源性TCR之間的錯(cuò)配可能性，應(yīng)描述和說(shuō)明旨在降低錯(cuò)配可能性的TCR設(shè)計(jì)策略。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞產(chǎn)品誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（inducedpluripotentstemcell，iPS）自身具有致瘤性風(fēng)險(xiǎn)，在體內(nèi)可形...