近日，一篇發(fā)表在國際雜志nature上的研究報告中，來自北京生命科學(xué)研究所的邵峰院士課題組報道發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡的重要蛋白GSDME(DFNA5)。該蛋白在中流化療藥物的作用下，通過caspase-3的切割作用獲得活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞焦亡，并在化療藥物對正常組織的毒副作用中扮演重要角色。此前邵峰院士已經(jīng)發(fā)表了有關(guān)文章證明GSDMD蛋白在細(xì)胞焦亡中的重要作用，此次，他們關(guān)注的是與GSDMD屬于同一蛋白家族的GSDME蛋白。GSDME是非常古老而保守的蛋白，斑馬魚中的GSDME蛋白與人中的有50%的相似性，說明GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在進(jìn)化上是保守且重要的。進(jìn)一步實驗證明，GSDME在TNFa和CHX的誘導(dǎo)下，被caspase-3特異性的切割D270A位點而斷成兩部分并獲得活性。斷裂后的GSDME蛋白的N端蛋白具有打孔活性，能插入細(xì)胞膜形成孔洞，從而引發(fā)細(xì)胞焦亡，若突變切割位點D270A，則不能實現(xiàn)細(xì)胞焦亡。恩格列凈通過調(diào)節(jié)sGC/cGMP/PKG軸抑制心肌細(xì)胞焦亡，改善糖尿病性心肌病小鼠心臟的舒縮功能。山東組織樣本細(xì)胞焦亡實驗價格比較
越來越多的證據(jù)顯示，PRR可能在維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)胃腸道微生物區(qū)系、促進(jìn)腸上皮再生和修復(fù)中發(fā)揮重要作用。研究顯示，在IBD中，NLRs在形成被稱為炎癥小體的信號復(fù)合物中發(fā)揮重要作用，炎性小體形成后活化炎性pro-Caspase。一方面，Caspase激huopro-IL-1β、pro-IL-18形成成熟的IL-1β、IL-18；另一方面，Caspase切割Gasdermins家族蛋白，其切割后的Ｎ－末端結(jié)構(gòu)域于胞膜上快速聚合形成直徑為質(zhì)膜孔，這些孔消散細(xì)胞離子成分，增加滲透壓，并導(dǎo)致滲透水流入，細(xì)胞腫脹和質(zhì)膜溶解，從而誘導(dǎo)焦亡發(fā)生。黑龍江細(xì)胞焦亡項目凋亡相關(guān)的caspase(如caspase-3，8)能通過切割gasdermin蛋白(GSDMC，GSDMD和GSDME)誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。
DING等人用薯蕷素處理人骨肉瘤MG63、MNNG和HOS細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)，活化caspase-3可以裂解GSDME，誘發(fā)細(xì)胞焦亡。LI等人發(fā)現(xiàn)，使用蓽茇酰胺類似物L(fēng)50377處理A549和NCI-H460細(xì)胞后，會使中流細(xì)胞內(nèi)ROS升高，同時促進(jìn)caspase-3活化，切割GSDME，誘發(fā)細(xì)胞焦亡。YU等人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)抑制真核生物延伸因子2激酶（eukaryotic elongation factor-2 kinase，eEF-2K）時，可以增強(qiáng)多柔比星對黑素瘤SK-MEL-5、SK-MEL-28和A-375細(xì)胞的焦亡作用，即GSDME被caspase-3特異性裂解。近期的一項研究報道了GSDME-C端結(jié)構(gòu)域在焦亡中的作用；中流壞死因子α聯(lián)合放線菌酮以及HY-10087（針對Bcl-2的抑制劑，Navitoclax）都可以誘導(dǎo)結(jié)腸aiHCT116細(xì)胞通過Bak/Bax[1]caspase-3-GSDME信號通路誘發(fā)GSDME-C端結(jié)構(gòu)域的棕櫚?；虶SDME-N端結(jié)構(gòu)域的膜孔效應(yīng)而發(fā)生焦亡。
細(xì)胞焦亡現(xiàn)象廣fan存在于炎癥類疾病的發(fā)生中，其中caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典焦亡途徑在帕金森癥、阿爾茲海默癥、亨廷頓舞蹈癥及神經(jīng)炎伴退行性神經(jīng)功能缺損等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生中發(fā)揮重要的作用。Caspase-1的表達(dá)在缺xue后神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及小膠質(zhì)細(xì)胞明顯增加，阻斷caspase-1的表達(dá)能減輕腦缺xue后神經(jīng)損傷。Fann等通過體內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)腦缺xue缺氧后NLRP3、ASC及caspase-1等蛋白表達(dá)增加，NLRP3炎癥小體激huo，IL-1β和IL-18分泌增多，而caspase-1抑制劑可抑制神經(jīng)元死亡，減輕缺xue再灌注損傷。硫氧還蛋白相互作用蛋白通過典型的細(xì)胞焦亡激huo途徑促進(jìn)髓核細(xì)胞焦亡。
非經(jīng)典途徑是依賴于Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，值得注意的是非經(jīng)典途徑細(xì)胞焦亡有種屬之間的差異，即Caspase-4、Caspase-5介導(dǎo)人源細(xì)胞焦亡，Caspase-11介導(dǎo)鼠源細(xì)胞焦亡。小鼠衍生的Caspase-11和人體衍生的Caspase-4/-5可以誘發(fā)非經(jīng)典的細(xì)胞焦亡。Caspase-11可以直接識別和結(jié)合作用于GSDMD的LPS以此來釋放活性的N結(jié)尾結(jié)構(gòu)域促進(jìn)細(xì)胞焦亡。它還可以刺激pannexin-1路徑從而分泌ATP，促進(jìn)P2×7膜路徑的打開，并刺激細(xì)胞焦亡的產(chǎn)生。此外，Caspase-11還ji活NLRP3[（NOD）-like受體家族，含有3個吡喃結(jié)構(gòu)域]的炎癥小體和下游半胱天冬酶-1，導(dǎo)致炎癥因子的釋放。人Caspase-4/-5是同源蛋白與小鼠衍生的Caspase-11相似，它們的功能相似。細(xì)胞焦亡是細(xì)胞感ran時由炎癥小體介導(dǎo)，以裂解細(xì)胞為特點的程序性死亡形式。浙江組織樣本細(xì)胞焦亡參考價
炎癥小體的ji活是細(xì)胞焦亡發(fā)生的關(guān)鍵過程。山東組織樣本細(xì)胞焦亡實驗價格比較
在經(jīng)典焦亡途徑中，NLRP3炎癥小體是一個關(guān)鍵分子，由NLRP3蛋白，ASC和pro-Caspase-1組成。NLRP3炎癥小體在受到胞外信號刺激后引起自身的寡聚化，然后通過ASC募集pro-Caspase-1，此時Caspase-1酶原發(fā)生自體水解形成四聚體，成為具有活性的Caspase-1，進(jìn)而裂解GSDMD形成含有N端結(jié)構(gòu)域的N-GSDMD，與細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇結(jié)合造成細(xì)胞膜穿孔，釋放大量炎性介質(zhì)等細(xì)胞內(nèi)容物引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡的發(fā)生；另一方面，活化的Caspase-1對pro-IL-1β和pro-IL-18的前體進(jìn)行切割，形成成熟的IL-1β和IL-18并釋放到細(xì)胞外，進(jìn)而募集炎癥細(xì)胞聚集擴(kuò)大局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織炎癥損傷。山東組織樣本細(xì)胞焦亡實驗價格比較
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