目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式包括凋亡、壞死、焦亡以及鐵死亡。這些細(xì)胞死亡受大量的調(diào)控通路執(zhí)行，相較于凋亡、壞死以及其他形式的細(xì)胞死亡，鐵死亡特殊在其鐵依賴性脂質(zhì)活性氧(ＲOS)的積累。盡管尚不知鐵死亡過程是否存在像凋亡中Caspase功能的標(biāo)志性調(diào)控蛋白，但已有的大量證據(jù)表明，谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathioneperoxidase4，GPX4)可作為判斷細(xì)胞鐵死亡的參考標(biāo)志。GPX4蛋白具有清chu脂質(zhì)過氧化物的功能，失活GPX4導(dǎo)致氧化平衡被打破，脂質(zhì)過氧化物破壞膜結(jié)構(gòu)，激發(fā)鐵死亡。由于其特殊的作用機(jī)制，鐵死亡調(diào)控子GPX4已上升為“明星分子”。C11-BODIPY?熒光探針檢測(cè)，在鐵死亡細(xì)胞中，探針會(huì)由紅色轉(zhuǎn)化為綠色。內(nèi)蒙古血液樣本鐵死亡哪家便宜
藥物性肝損傷(DILI)是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物等引起的肝損傷。對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen，A***)是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，過量服用A***是誘發(fā)DILI主要的原因之一。其特征為GSH耗竭，GPX受抑制和不依賴于凋亡相關(guān)的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，這與鐵死亡的特征高度契合。Lrincz等對(duì)比鐵死亡抑制劑、壞死性凋亡抑制劑和抗氧化劑在不同A***濃度下肝細(xì)胞活力，發(fā)現(xiàn)給予小鼠高濃度的A***(10mmol/L)時(shí)，鐵死亡抑制劑Fer－1有明顯的抑制肝細(xì)胞損傷作用，而更高濃度(20mmol/L)時(shí)，這種保護(hù)作用更加明顯。青海動(dòng)物血液樣本鐵死亡哪家便宜在缺血再灌注處理后的大鼠心臟中，泛素特異性蛋白酶7可通過激huop53/TFR1途徑，增加鐵攝取，促進(jìn)鐵死亡。
進(jìn)入細(xì)胞的Fe2+可通過二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(DMT1)、鐵蛋白的多泡體和外泌體，將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，抑制DMT1或阻斷多泡體和外泌體可限制鐵外流，增加細(xì)胞內(nèi)鐵水平。Wang等發(fā)現(xiàn)口服攜帶DMT1siRNA的生姜納米顆粒的衍生脂質(zhì)載體可減輕遺傳性血色病小鼠模型中的鐵負(fù)荷。此外，Turcu等發(fā)現(xiàn)DMT1的抑制劑通過阻斷溶酶體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)而選擇性靶向ai癥干細(xì)胞，導(dǎo)致溶酶體鐵的積累，活性氧的產(chǎn)生并誘導(dǎo)鐵死亡。脂質(zhì)過氧化的反應(yīng)底物是脂肪酸，脂肪酸包括多聚不飽和脂肪酸和單聚不飽和脂肪酸(monoun[1]saturatedfattyacid，MUFA)，而PUFA比MUFA更容易發(fā)生氧化。因此，減少M(fèi)UFA含量，增加PUFA含量可促進(jìn)脂質(zhì)過氧化進(jìn)程誘導(dǎo)鐵死亡的進(jìn)展。
氨基酸在鐵死亡中扮演了重要角色。生理?xiàng)l件下，systemXC－由溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)家族7A11(solutecarrier7A11，SLC7A11)和SLC3A2組成，將胱氨酸運(yùn)輸至細(xì)胞內(nèi)并被還原為半胱氨酸，用于合成細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化劑GSH。GSH是GPX4的一個(gè)必要輔因子，可將還原型GSH轉(zhuǎn)化為氧化型GSH，同時(shí)還原脂質(zhì)過氧化物，從而減輕氧化應(yīng)激損傷。Erastin、p53、索拉非尼通過抑制systemXC－和/或GSH合成間接抑制GPX4活性，而ＲSL3能直接抑制GPX4活性，無論是間接或直接抑制GPX4，均會(huì)導(dǎo)致清chu脂質(zhì)過氧化物能力不足，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物集聚，誘發(fā)鐵死亡。因而，systemXC－和GPX4是鐵死亡氨基酸代謝中的重要調(diào)控靶點(diǎn)。通過靶向中流微環(huán)境促使中流細(xì)胞發(fā)生鐵死亡也許能夠成為中流zhiliao的新策略。
肝細(xì)胞ai(HCC)是造成全球嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)的惡性中流之一，在常見的ai癥中占第六位。Louandre等人在研究HCC索拉非尼作用機(jī)理的時(shí)候發(fā)現(xiàn)HCC與鐵死亡存在著密切的聯(lián)系。近年來，有許多關(guān)于HCC與鐵死亡的相關(guān)研究，已知的鐵死亡在肝ai中的調(diào)控途徑有:鐵死亡主要受systemXC－和GPX4調(diào)控，影響systemXC－或GPX4活性能誘導(dǎo)肝ai細(xì)胞鐵死亡。常見的鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin及索拉非尼均能通過抑制systemXC－誘導(dǎo)鐵死亡。Tang等將索拉非尼裝載到錳硅納米顆粒中，通過雙重耗竭GSH，誘發(fā)鐵死亡。抑制GPX4誘導(dǎo)鐵死亡。青海動(dòng)物血液樣本鐵死亡哪家便宜
在小鼠模型中，RSL3被證明能誘導(dǎo)纖維肉瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。內(nèi)蒙古血液樣本鐵死亡哪家便宜
鐵死亡的關(guān)鍵誘因之一—Fe2+/Fe3+通過酶促反應(yīng)或者非酶促反應(yīng)參與活性氧(reactive oxygen species, ROS)的形成。細(xì)胞內(nèi)的鐵有兩種儲(chǔ)存方式，一是以無害的形式儲(chǔ)存在鐵蛋白中，二是以游離的Fe2+形式在細(xì)胞內(nèi)形成可變鐵池。鐵蛋白由鐵蛋白重鏈和鐵蛋白輕鏈兩個(gè)亞基組成，分別由對(duì)應(yīng)的基因編碼而成。鐵蛋白發(fā)生自噬降解釋放出Fe2+的過程被稱作鐵蛋白自噬，核受體共激huo因子4作為接頭蛋白介導(dǎo)這一過程。過表達(dá)核受體共激huo因子4會(huì)增加鐵蛋白的降解，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鐵濃度上升，促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生；另一方面，下調(diào)核受體共激huo因子4的表達(dá)可以抑制鐵蛋白的降解，同時(shí)降低細(xì)胞對(duì)氧化損傷的敏感性。鐵蛋白作為核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的下游調(diào)控基因，受到p62-Keap1-Nrf2信號(hào)通路的調(diào)控。另外，抑制鐵代謝中主要的調(diào)控因子——鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2，能提高鐵蛋白重鏈和鐵蛋白輕鏈的表達(dá)從而抑制鐵死亡。內(nèi)蒙古血液樣本鐵死亡哪家便宜
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