長期以來，細胞死亡已經(jīng)被生物學家確認為是細胞生命的一種必然結(jié)果，它調(diào)控著機體生理及病理的動態(tài)平衡。在高膽固醇和缺血缺氧的條件之下，平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞和心肌細胞生長受到抑制，產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，細胞死亡由此而產(chǎn)生，細胞死亡在心衰的發(fā)生過程里，起著相當重要的作用。其中細胞焦亡（pyroptosis）是炎性的一種固定程序的死亡，主要取決于gasdermin因子家族成員質(zhì)膜孔的形成，心力衰竭（heart failure，HF）的產(chǎn)生變化進程逐漸受到了大家的關(guān)注。非經(jīng)典途徑細胞焦亡是機體防御病原體入侵的重要免疫反應(yīng)。湖南整體實驗細胞焦亡咨詢問價
與細胞焦亡相關(guān)的caspase家族成員中，caspase-1 開始被稱為IL-1β轉(zhuǎn)換酶（IL-1β converting enzyme，ICE），并與CED-3具有高度同源性。由于caspase-3的相對分子質(zhì)量為3.2×104而稱其為CPP32，并且與CED-3和ICE同源性很高[15]，其可由顆粒酶B或caspase-10在D175位點剪切活化，是凋亡的終末剪切酶。caspase-11的原名為ICh-3，是人caspase-4和鼠caspase-5的同源基因。caspase-4、caspase-5和caspase-11通過caspase激huo募集結(jié)構(gòu)域（caspase activation and recruitment domain，CARD）結(jié)合脂多糖，導致寡聚和細胞死亡。具有凋亡功能的caspase-8可以負調(diào)控細胞壞死，并參與細胞焦亡的發(fā)生，促進IL-1β形成成熟的生物活性形式，以發(fā)揮其抑制中流生長、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移等功能。細胞樣本細胞焦亡Yu等發(fā)現(xiàn)caspase-11介導的非經(jīng)典途徑細胞焦亡參與柯薩奇病毒B3誘導的心肌炎發(fā)病過程。
Davis等提出抑制腸上皮細胞的焦亡可能是美沙拉嗪和皮質(zhì)類固醇的zhiliao作用機制。一系列實驗表明，激huo炎癥小體的傳感器過度激huo會導致腸道損傷和腸道炎癥?；顒有訧BD患者黏膜中AIM2和IFI16炎性小體的強烈上調(diào)和巨噬細胞A20缺乏癥顯著增強了NLRP3性體介導的Caspase-1激huo，表明典型的炎性體途徑和可能導致的過度激huo細胞焦亡在IBD的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中起關(guān)鍵作用。在非典型的炎性小體途徑和典型的炎性小體途徑中發(fā)生了類似的現(xiàn)象。
邵峰等人則利用crispr-cas9技術(shù)通過體外的敲除試驗鎖定了關(guān)鍵性的蛋白——gasderminD。之后，兩個組都對這一蛋白進行小鼠基因敲除，并證明該蛋白確實參與了caspase-11依賴性的細胞焦亡。邵峰等人來證明gasderminD與細胞壞死性希望以及細胞凋亡過程均沒有必然聯(lián)系。為了進一步探究gasderminD是如何影響細胞焦亡的發(fā)生，兩個研究組利用一系列生化實驗證明caspase11能夠特異性地在Asp276,Gly277位點之間對gasderminD進行切割，從而產(chǎn)生N端30kDa左右的蛋白以及C端22kDa左右的蛋白。其中N端的蛋白是引發(fā)細胞焦亡的活性元件，而C端則對gasderminD的切割起到了抑制的作用。作者通過將gasderminD進行突變使其不能被正常切割，結(jié)果顯示該突變的蛋白不能引發(fā)細胞焦亡的發(fā)生。邵峰等人還鑒定出了除gasderminD以外，同一家族的其它不能被caspase切割的蛋白。由于gasderminD也能夠被caspase1切割，因此邵峰等人認為gasderminD還參與了經(jīng)典的炎癥小體引發(fā)的細胞焦亡。細胞焦亡明顯的特征是炎癥小體激huo使細胞膜破裂和炎癥因子釋放引發(fā)炎癥反應(yīng)。
細胞焦亡發(fā)生中其形態(tài)變化主要有細胞核染色質(zhì)凝結(jié)，邊移到細胞核的一側(cè)導致細胞輕微的腫脹，形成類似“卷心菜”或“煎蛋”樣形。掃描電鏡下可見細胞膜出現(xiàn)多個泡狀突起，這些泡狀物會逐漸分隔形成“焦亡小體”，細胞膜上產(chǎn)生1.1-2.4nm的孔洞，隨著焦亡的發(fā)展，細胞膜上產(chǎn)生的膜孔數(shù)量越來越多，細胞愈加扁平，細胞內(nèi)容物得以釋放，殘余的細胞碎片被巨噬細胞所吞噬。此外，于共聚焦顯微鏡下可見發(fā)生焦亡的細胞其細胞核具有完整性但周圍可見球形囊泡，此特征凋亡不具有。細胞焦亡是許多疾病惡化到一定程度的表現(xiàn)，發(fā)展較凋亡更為迅速，可簡言之，伴有迅速細胞膜受損的裂解性細胞死亡。細胞焦亡非經(jīng)典途徑與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，直接影響多種炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。北京整體項目細胞焦亡實驗大概費用
研究發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體介導的焦亡可由腫瘤壞死因子α誘導。湖南整體實驗細胞焦亡咨詢問價
臨床研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死會導致焦亡相關(guān)蛋白GSDMD和GSDMD-NT水平升高，進而誘發(fā)巨噬細胞的細胞焦亡和下游的炎癥反應(yīng)，而新型蒽醌類化合物琥珀酸Kanglexin能夠阻止這一有害改變，并預(yù)防心臟損害和心功能不全。動物研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血再灌注損傷會導致心肌細胞GSDMD-NT水平升高，大黃素可通過Toll樣受體4/髓樣分化因子88/核因子κB/NLRP3途徑抑制NLRP3介導的細胞焦亡，提高心肌細胞存活率，縮小心肌梗死面積，預(yù)防心室重構(gòu)。動脈粥樣ying化是冠xin病的基本病理表現(xiàn)，延緩斑塊進展是zhiliao冠xin病的關(guān)鍵。降脂藥阿托伐他汀可通過長鏈非編碼RNANEXN-AS1/NEXN途徑降低GSDMD、IL-1β和IL-18的水平，從而抑制細胞焦亡，起到抗動脈粥樣ying化的作用。紅景天苷能夠抑制GSDMD的表達，減少IL-1β釋放，降低細胞焦亡導致的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，達到抗yan、延緩斑塊進展的目的。湖南整體實驗細胞焦亡咨詢問價
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