細(xì)胞內(nèi)鐵離子的增加對于誘導(dǎo)鐵死亡至關(guān)重要,能與H2O2通過Fenton反應(yīng)生成有毒的羥基自由基,進(jìn)而與細(xì)胞內(nèi)多不飽和脂肪酸反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧化物,誘導(dǎo)鐵死亡。近年來,人們設(shè)計了多種納米zhiliao策略來觸發(fā)中流細(xì)胞中Fenton反應(yīng)的發(fā)生,包括基于納米遞藥系統(tǒng)遞送高性能的納米催化劑或直接遞送Fenton反應(yīng)的反應(yīng)物(如鐵離子和H2O2)。其中,基于鐵離子的有機(jī)納米催化醫(yī)學(xué),特別是以鐵離子為中心的納米有機(jī)金屬框架(metalorganicframework,MOF)的構(gòu)建是一種比較常見的策略。Xu等設(shè)計了一種以Fe2+為基礎(chǔ)的納米MOF,將Fe2+遞送到中流細(xì)胞,觸發(fā)Fenton反應(yīng)并產(chǎn)生過量的活性氧。所獲得的納米級MOF由乙酸亞鐵和有機(jī)配體(BDC-NH2)構(gòu)成,其在正常的生物介質(zhì)和pH中具有良好的穩(wěn)定性,而在中流酸性微環(huán)境中發(fā)生特異性響應(yīng)降解并釋放Fe2+,釋放的Fe2+能夠催化Fenton反應(yīng)并產(chǎn)生大量ROS誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。鐵死亡會導(dǎo)致細(xì)胞線粒體變小，膜密度增高，嵴減少。細(xì)胞核中形態(tài)變化不明顯。樣本鐵死亡服務(wù)
2012年DIXON等發(fā)現(xiàn)鐵死亡時，尚不清楚GPX4扮演的作用。直到2014年，研究者通過靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽的缺失會導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶(GPXs)的失活，進(jìn)一步化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)策略篩選出GPX4分子。敲降或者過表達(dá)GPX4調(diào)節(jié)了12種鐵死亡誘導(dǎo)劑的致死率，但對11種其它機(jī)制致死試劑沒有影響。無疑，GPX4是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子。GPX4可以通過其酶活性阻止脂質(zhì)過氧化物的毒性，維持膜脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)態(tài)。ＲSL3通過與GPX4的共價鍵結(jié)合抑制GPX4的活性，導(dǎo)致過氧化物的積累。ＲSL3處理引起的鐵死亡與GPX4失活相似，進(jìn)一步支持ＲSL3通過GPX4抑制引起的鐵死亡。谷胱甘肽(GSH)是GPX4催化過氧化物轉(zhuǎn)化為醇的協(xié)同因子。谷胱甘肽缺乏引起的半胱氨酸缺乏直接使GPX4失活，并導(dǎo)致隨后的鐵死亡。海南組織鐵死亡大概費(fèi)用硒元素的缺失會抑制GPX4活性，誘發(fā)鐵死亡。
細(xì)胞內(nèi)鐵離子的增加對于誘導(dǎo)鐵死亡至關(guān)重要,能與H2O2通過Fenton反應(yīng)生成有毒的羥基自由基,進(jìn)而與細(xì)胞內(nèi)多不飽和脂肪酸反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧化物,誘導(dǎo)鐵死亡。近年來,人們設(shè)計了多種納米zhiliao策略來觸發(fā)中流細(xì)胞中Fenton反應(yīng)的發(fā)生,包括基于納米遞藥系統(tǒng)遞送高性能的納米催化劑或直接遞送Fenton反應(yīng)的反應(yīng)物(如鐵離子和H2O2)。其中,基于鐵離子的有機(jī)納米催化醫(yī)學(xué),特別是以鐵離子為核xin的納米有機(jī)金屬框架(metalorganicframework,MOF)的構(gòu)建是一種比較常見的策略。Xu等設(shè)計了一種以Fe2+為基礎(chǔ)的納米MOF,將Fe2+遞送到中流細(xì)胞,觸發(fā)Fenton反應(yīng)并產(chǎn)生過量的活性氧。所獲得的納米級MOF由乙酸亞鐵和有機(jī)配體(BDC-NH2)構(gòu)成,其在正常的生物介質(zhì)和pH中具有良好的穩(wěn)定性,而在中流酸性微環(huán)境中發(fā)生特異性響應(yīng)降解并釋放Fe2+,釋放的Fe2+能夠催化Fenton反應(yīng)并產(chǎn)生大量ROS誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。
鐵死亡（ferroptosis）一詞誕生于2012年，指的是一種鐵依賴的RCD，由不受限制的脂質(zhì)過氧化和隨后的質(zhì)膜破裂引起。鐵死亡可通過外源性或內(nèi)源性途徑誘發(fā)。外源性途徑是通過抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（又稱systemxc?）或jihuo鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和乳轉(zhuǎn)鐵蛋白（lactotransferrin）而啟動的。內(nèi)源性途徑是通過阻斷細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶（如谷胱甘肽過氧化物酶GPX4）jihuo的（圖1）。盡管這一過程不涉及caspases、MLKL或GasderminD的活性，但鐵死亡的效應(yīng)分子尚不清楚。值得一提的是，氧化性死亡（oxytosis）是一種由谷氨酸介導(dǎo)的抑制神經(jīng)細(xì)胞systemxc?引起的氧化性RCD，其分子機(jī)制與鐵死亡相似。小檗堿（BBR）抑制足細(xì)胞鐵死亡的作用機(jī)制可能與Nrf2／HO-1／GPX4信號通路有關(guān)。
進(jìn)入細(xì)胞的Fe2+可通過二價金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(DMT1)、鐵蛋白的多泡體和外泌體，將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，抑制DMT1或阻斷多泡體和外泌體可限制鐵外流，增加細(xì)胞內(nèi)鐵水平。Wang等發(fā)現(xiàn)口服攜帶DMT1siRNA的生姜納米顆粒的衍生脂質(zhì)載體可減輕遺傳性血色病小鼠模型中的鐵負(fù)荷。此外，Turcu等發(fā)現(xiàn)DMT1的抑制劑通過阻斷溶酶體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)而選擇性靶向ai癥干細(xì)胞，導(dǎo)致溶酶體鐵的積累，活性氧的產(chǎn)生并誘導(dǎo)鐵死亡。脂質(zhì)過氧化的反應(yīng)底物是脂肪酸，脂肪酸包括多聚不飽和脂肪酸和單聚不飽和脂肪酸(monoun[1]saturatedfattyacid，MUFA)，而PUFA比MUFA更容易發(fā)生氧化。因此，減少M(fèi)UFA含量，增加PUFA含量可促進(jìn)脂質(zhì)過氧化進(jìn)程誘導(dǎo)鐵死亡的進(jìn)展。索拉菲尼是一類原ai基因激酶的抑制劑，具有誘導(dǎo)鐵死亡的能力。樣本鐵死亡服務(wù)
鐵攝入增加、外流減少或儲存減少可導(dǎo)致鐵“超載”從而促進(jìn)鐵死亡。樣本鐵死亡服務(wù)
鐵和多聚不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFAs)作為脂質(zhì)過氧化過程的原料推動鐵死亡的發(fā)生，而以還原性谷胱甘肽(glutathione, GSH)作為底物的GPX4則反向調(diào)控鐵死亡。當(dāng)細(xì)胞無法通過抗氧化機(jī)制將胞內(nèi)多余的活性氧進(jìn)行有效清chu時，積累的氧化性脂類物質(zhì)則會誘發(fā)鐵死亡。諸多生理過程參與調(diào)控這一死亡方式，如鐵離子代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝等。鐵是影響ROS產(chǎn)生的直接因素。血紅素加氧酶-1催化血紅素降解的反應(yīng)產(chǎn)生游離的鐵，因此血紅素加氧酶-1的過表達(dá)能夠加速erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。除此之外，RAS-RAF-MEK信號通路影響某些細(xì)胞系對鐵死亡的敏感性，其中一種解釋是RAS調(diào)控轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的上調(diào)以及鐵蛋白的下調(diào)以增加細(xì)胞內(nèi)鐵的濃度，促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生，過表達(dá)RAS突變基因增加了細(xì)胞對鐵死亡的抗性。樣本鐵死亡服務(wù)
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