索拉非尼是被批準(zhǔn)用于zhiliao不能切除的肝ai、晚期腎ai和分化型甲狀腺ai的多酪氨酸激酶抑制劑。在幾項(xiàng)惡性中流的臨床試驗(yàn)中，索拉非尼也被作為單一療法或與常規(guī)細(xì)胞毒療法聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行評估（表1）。索拉非尼可抑制多種細(xì)胞內(nèi)激酶（RAF、野生型和突變型BRAF）和細(xì)胞表面激酶（KIT、FLT3、RET、VEGFR1-3和PDGFRb）。一些研究表明，索拉非尼可通過靶向這些激酶在培養(yǎng)的前列腺ai細(xì)胞或肝ai細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡和自噬。然而，另一些肝、腎、肺或胰腺ai細(xì)胞的研究表明，索拉非尼的抗ai活性主要依賴于通過抑制systemxc?的活性來誘導(dǎo)鐵死亡，而不一定依賴于抑制其激酶靶標(biāo)。此外，一些臨床前和臨床研究表明，NFE2L2/MT1G的靶基因是索拉非尼耐藥的biomarker和contributor。MT1G的敲除可通過誘導(dǎo)人肝ai細(xì)胞發(fā)生鐵死亡以恢復(fù)對索拉非尼的抗ai活性。這些信息可能有助于制定克服中流產(chǎn)生對索拉非尼耐藥的策略。相反，高水平的ACSL4（鐵死亡的促進(jìn)劑）在體外與肝ai細(xì)胞對索拉非尼的敏感性呈正相關(guān)，提示抗糖尿病藥物羅格列酮（ACSL4抑制劑）可能干擾索拉非尼的抗ai活性。然而，在臨床環(huán)境中，鐵死亡和/或細(xì)胞凋亡對索拉非尼抗ai活性的貢獻(xiàn)程度仍不清楚。GPX4高表達(dá)的細(xì)胞系中加入BQR能夠增加細(xì)胞對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。青海樣本鐵死亡項(xiàng)目
鐵死亡的誘導(dǎo)劑可通過直接或間接抑制GPX4的通路產(chǎn)生作用。鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin一方面通過腺苷酸活化蛋白激酶使BECN1磷酸化，抑制SystemXc-的輕鏈亞基SLC7A11間接作用于GPX4導(dǎo)致鐵死亡，另一方面還可以關(guān)閉線粒體膜通道2、3，減少NADH氧化，使NADPH生成下降，減少對GSH供氫使其生成減少，觸發(fā)鐵死亡[17,18]。此外，丁硫氨酸亞砜胺能夠抑制GSH合成過程中的限速酶，使GSH減少并抑制其活性，影響GPX4的作用，誘發(fā)鐵死亡。自噬、壞死、凋亡這些經(jīng)典的細(xì)胞死亡方式的抑制劑如zVAD-fmk、necrostatin-1、氯喹等都對鐵死亡無效，而鐵螯合劑DFO對細(xì)胞內(nèi)鐵的消耗或ROS抑制劑ferrostatin-1抑制ROS的產(chǎn)生可以抑制鐵死亡[19]。因此，抑制鐵離子過度釋放、維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原的平衡，減少ROS的產(chǎn)生可以抑制鐵死亡[4]。根據(jù)多篇文獻(xiàn)報(bào)道，除了上述物質(zhì)，鐵死亡的誘導(dǎo)劑還有RSL3、FINO2、FIN56，抑制劑還有HSPB1、liproxstatin-1、FSP1等[2,20,21]。更多與鐵死亡相關(guān)的物質(zhì)還有待探究。青海樣本鐵死亡項(xiàng)目在中流zhiliao的過程中，適當(dāng)抑制Nrf2信號通路，有利于中流細(xì)胞提高對鐵死亡的敏感性。
免疫療法聯(lián)合鐵死亡已成為一種有前景的有效的ai癥zhiliao組合。從聯(lián)合機(jī)制上來看,有研究表明免疫zhiliao激huo的CD8+T細(xì)胞能增強(qiáng)鐵離子特異性介導(dǎo)的中流細(xì)胞脂質(zhì)過氧化,反過來,誘導(dǎo)鐵死亡有助于提高抗中流免疫zhiliao效果。在機(jī)制上,免疫zhiliao激huo的CD8+T細(xì)胞釋放的干擾素γ下調(diào)了systemXc[1]的兩個亞基SLC3A2和SLC7A11的表達(dá),抑制中流細(xì)胞的胱氨酸攝取,從而促進(jìn)中流細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和鐵死亡;中流細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的同時也會釋放出免疫原性抗原,誘發(fā)中流細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡,從而有助于免疫zhiliao的抗中流療效。
Fenton反應(yīng)的反應(yīng)效率很大程度上受到H2O2水平的限制,因此增加中流組織中H2O2供應(yīng)將提高其抗中流效果。通過含鐵MOF的H2O2遞送也是鐵死亡納米zhiliao策略的另一研究方向,因而受到廣fan關(guān)注。Wan等構(gòu)建了一種基于MOF,遞送葡萄糖氧化酶(glucoseoxidase,GOx)的高效級聯(lián)納米反應(yīng)器,能發(fā)揮協(xié)同作用誘導(dǎo)鐵死亡。GOx不jin能催化葡萄糖生成大量的H2O2并與釋放的鐵離子發(fā)生Fenton反應(yīng),產(chǎn)生大量的ROS誘導(dǎo)中流細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。此外,GOx還能夠大量消耗葡萄糖,形成另一種有吸引力的ai癥zhiliao策略(饑餓療法)。當(dāng)納米反應(yīng)器到達(dá)中流部位時,高濃度的GSH還原Fe3+,引起MOF結(jié)構(gòu)坍塌,釋放Fe2+和GOx催化葡萄糖氧化產(chǎn)生H2O2。隨后,產(chǎn)生的H2O2和Fe2+發(fā)生Fenton反應(yīng),產(chǎn)生羥基自由基(?OH),促進(jìn)中流細(xì)胞鐵死亡。在zhiliao期間,納米反應(yīng)器zhiliao組的小鼠中流體積幾乎沒有增長,中流重量jin為未zhiliao組的1/5,實(shí)現(xiàn)了高效的協(xié)同抗中流效果。鐵死亡是一種鐵離子催化細(xì)胞膜不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化引發(fā)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式。
裝載于納米遞藥系統(tǒng)中的化療藥物能夠明顯提高藥物的遞送效率和zhiliao效果,然而,由于單藥的zhiliao效果不佳,從而導(dǎo)致了臨床中一些已上市的納米制劑的zhiliao效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期。因此,化療聯(lián)合其他療法已成為中流zhiliao的一個明顯趨勢,其中,順鉑是較為常見的與鐵死亡療法聯(lián)用的化療藥物。Cheng等設(shè)計(jì)了一個裝載順鉑前藥的錳沉積的氧化鐵納米平臺(Pt-FMO)。順鉑作為化療藥能夠誘導(dǎo)中流細(xì)胞發(fā)生明顯的凋亡。在體內(nèi)抗中流實(shí)驗(yàn)中,Pt-FMO具有更低的全身毒性,更高的化療鐵死亡的聯(lián)合zhiliao效率,能有效的誘導(dǎo)中流細(xì)胞死亡并抑制小鼠的中流體積在100mm3左右,明顯延緩了中流的生長。細(xì)胞鐵死亡是近幾年才被發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡方式。福建動物血液樣本鐵死亡參考價(jià)
靶向抑制DMT1可限制鐵外流，增加細(xì)胞內(nèi)鐵水平，誘發(fā)鐵死亡。青海樣本鐵死亡項(xiàng)目
調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡過程的發(fā)現(xiàn)使得人類在aizhengzhiliao領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)步。在過去的十年中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)鐵死亡（ferroptosis）是一種鐵依賴性的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式，由過度的脂質(zhì)過氧化所引起，它與各種類型中流的發(fā)生和zhiliao反應(yīng)有關(guān)。實(shí)驗(yàn)試劑（如erastin和RSL3）、已被批準(zhǔn)的藥物（如索拉非尼、柳氮磺胺吡啶、他汀類和青蒿素）、電離輻射和細(xì)胞因子（如IFNγ和TGFβ1）可誘導(dǎo)鐵死亡和抑制中流生長。
鐵死亡性（ferroptotic）損傷可在中流微環(huán)境中觸發(fā)炎癥相關(guān)的免疫抑制，從而有利于中流的生長。鐵死亡對中流生物學(xué)的影響程度尚不清楚，盡管一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)aizheng相關(guān)基因（例如RAS和TP53）的突變、與應(yīng)激反應(yīng)通路（stress response pathways）（如NFE2L2信號、自噬和缺氧）有關(guān)的蛋白的基因突變與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及可jihuo鐵死亡的zhiliao反應(yīng)之間存在重要的相關(guān)性。 青海樣本鐵死亡項(xiàng)目
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