鐵死亡是一種程序性細胞死亡方式，呈鐵依賴性，以細胞內脂質過氧化物堆積過多為特征。近年來，越來越多的醫(yī)學領域已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鐵死亡的存在。鐵死亡與許多肺部疾病相關，如肺ai、慢性阻塞性肺疾病及肺纖維化等。隨著鐵死亡在肺部疾病中的研究不斷增加及深入，鐵死亡在肺部疾病中的作用機制也得到極大關注。細胞死亡是細胞生命的終點，傳統(tǒng)的細胞死亡方式主要有非程序性細胞死亡和程序性細胞死亡。隨著分子生物學研究的深入，自噬、鐵死亡等新的程序性細胞死亡方式被不斷發(fā)現(xiàn)。其中，鐵死亡是在鐵離子過飽和的條件下，使細胞內脂質過氧化物累積從而引起細胞的死亡。近年研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡與多種疾病的發(fā)生密切相關，包括神經(jīng)系統(tǒng)病變、缺血再灌注損傷以及膿毒血癥等。從醫(yī)學的角度來考慮，我們可以想辦法讓GPX4失效，以此來控制細胞的“鐵死亡”。湖南動物細胞樣本鐵死亡
鐵死亡是由鐵依賴的脂質過氧化物累積而導致細胞死亡的過程。2012年，研究人員發(fā)現(xiàn)，RAS選擇性致死的小分子化合物erastin能夠引發(fā)獨特的、鐵離子依賴的、非凋亡性的細胞死亡，這種死亡方式被正式命名為鐵死亡，其過程常伴隨線粒體的形態(tài)異常?；仡欒F死亡的研究歷程，在2001年，盡管當時并未提出鐵死亡的概念，研究人員通過研究谷氨酸誘導的神經(jīng)細胞毒性，提出一種名為氧化死亡的調節(jié)性細胞死亡，這一死亡方式無論從形態(tài)學上還是分子機制上都和如今公認的鐵死亡非常相似。隨后，Dolma 等在針對HRAS突變的中流細胞進行小分子化合物篩選時，發(fā)現(xiàn)erastin能夠產(chǎn)生明顯的殺傷作用，且以一種不同于凋亡的方式介導；該致死效果能夠被鐵離子螯合劑和抗氧化劑所抑制。之后，另一類小分子化合物RSL3被篩選出來，它們能夠誘導細胞發(fā)生類似于erastin造成的細胞死亡。四川動物血液樣本鐵死亡檢測項目HSP90抑制劑可抑制中流細胞的鐵死亡，表明HSP90可能在鐵死亡中發(fā)揮不同的作用。
鐵死亡不僅在細胞形態(tài)上不同于細胞凋亡、自噬、壞死等其他形式的細胞死亡，而且在發(fā)生機制上也有所不同，主要體現(xiàn)在發(fā)生鐵死亡的細胞質中存在鐵代謝異常、脂質過氧化物增多等特征，并可被鐵螯合劑所抑制。目前，鐵死亡作為一種新型的細胞死亡方式，與肺部疾病相關的研究較少。未來我們需要不斷探索，進一步探明鐵死亡涉及的通道和機制，更全面地研究鐵死亡與肺部疾病的關系。無論是肺ai、COPD還是肺纖維化，鐵死亡均在這些疾病的發(fā)病中具有重要作用，使我們對這些疾病的發(fā)病機制和zhilioa有更新的認識。另外，其他機制如非編碼RNA是否對鐵死亡進行調控值得進一步研究。
KRAS突變的肺腺ai細胞對SLC7A11抑制劑誘導的鐵死亡表現(xiàn)出敏感性；此外，發(fā)生EGFR上游突變的非小細胞肺ai來源的細胞也對鐵死亡敏感。這些臨床前的研究結果表明了這樣一種觀點，即誘導鐵死亡可能是一種zhiliaoai性RAS中流的合適策略。在臨床前研究中，RASai基因突變體（NRAS-V12、KRAS-V12和HRAS-V12）的異位表達降低了RMS13橫紋肌肉瘤來源的細胞對鐵死亡的敏感性，表明這些突變可能在特定的環(huán)境中抑制鐵死亡。此外，針對117個ai細胞株對erastin的反應的分析揭示了鐵死亡的RAS依賴和RAS非依賴性機制。目前正在嘗試破譯導致某些aizheng易發(fā)生鐵死亡的特定基因特征。通過靶向中流微環(huán)境促使中流細胞發(fā)生鐵死亡也許能夠成為中流zhiliao的新策略。
類似地，SLC7A11或GPX4的基因缺失會導致脂質過氧化，并導致某些細胞或組織發(fā)生鐵死亡。GPX4的缺失還介導了小鼠的其他非鐵死亡性RCD過程（如凋亡、壞死性和焦亡），這表明脂質過氧化位于幾條通路的十字路口，盡管下游的效應可能會有所不同。幾個非GPX4通路，包括AIFM2-CoQ10，GCH1-BH4和ESCRT-III膜修復系統(tǒng)，在鐵死亡過程期間的抗氧化損傷中起具有背景依賴性（context-dependent）作用。這些修復通路之間可能存在協(xié)同或互補效應。事實上，AIFM2調節(jié)還原型輔酶Q10的產(chǎn)生，但也可以通過jihuoESCRT-III膜修復系統(tǒng)來預防ai細胞中的鐵死亡。通過流式細胞儀收集TMRE陽性細胞的比例，檢測鐵死亡。湖南動物細胞樣本鐵死亡
鐵死亡參與了阿爾茨海默病的發(fā)病機制。湖南動物細胞樣本鐵死亡
谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，Gpx4）是鐵死亡的調節(jié)劑，核因子E2相關因子2（nuclearfactorE2-relatedfactor2，Nrf2）的轉錄激huo與抗鐵死亡有關。在鐵死亡途徑中，大多數(shù)級聯(lián)或相互作用的酶和蛋白質，例如胱氨酸/谷氨酸逆向轉運蛋白（cystine/glu‐tamateantiportersystemlightchain，xCT）、Gpx4、鐵轉運蛋白和血紅素加氧酶1（hemeoxygenase-1，HO-1）等均受抗氧化反應元件Nrf2的轉錄調節(jié)。Nrf2基因的失活、抑制和敲低會增強細胞的鐵死亡；激huoNrf2信號通路減少鐵死亡可改善NAFLD。二甲雙胍（metformin，Met）是2型糖尿病的zhiliao藥物，可減少胰島素抵抗和2型糖尿病患者的心血管事件。Met減少了肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，肝臟被認為是其作用的靶組織。湖南動物細胞樣本鐵死亡
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